कैंसर अनुसंधान: उच्च वसा वाले आहार से सामान्य यकृत कोशिकाओं के ट्यूमर हो सकते हैं

हेपैटोसेलुलर कार्सिनोमा (एचसीसी) वयस्कों में क्रोनिक लीवर कैंसर का सबसे आम प्रकार है और लीवर सिरोसिस के रोगियों में मृत्यु का सबसे आम कारण है। यह पुरानी जिगर की सूजन के वातावरण में होता है और क्रोनिक वायरल हेपेटाइटिस संक्रमण (हेपेटाइटिस बी या सी), शराब या विषाक्त पदार्थों (जैसे एफ्लाटॉक्सिन) के साथ अत्यधिक सहसंबद्ध है। हेमोक्रोमैटोसिस और α1-एंटीट्रिप्सिन की कमी जैसी कुछ बीमारियां भी हेपेटोसेलुलर कार्सिनोमा के विकास के जोखिम को काफी बढ़ा सकती हैं। मोटापा, मधुमेह और संबंधित गैर-अल्कोहल स्टीटोहेपेटाइटिस (एनएएसएच) हेपेटोसेलुलर कार्सिनोमा (एचसीसी) के लिए बढ़ते जोखिम कारक हैं।

इसके आधार पर, वीआईबी-केयू ल्यूवेन कैंसर बायोलॉजी सेंटर के सेल मेटाबॉलिज्म और मेटाबोलिक रेगुलेशन लेबोरेटरी के प्रोफेसर सारा-मारिया फेंड्ट ने टीम को रोग के विकास से पहले जिगर में उच्च वसा की उपलब्धता के कारण होने वाली चयापचय प्रतिक्रिया को चिह्नित करने के लिए नेतृत्व किया। . अल्पकालिक उच्च वसा वाले आहार प्राप्त करने के बाद, अन्य परिस्थितियों में स्वस्थ चूहों ने नियंत्रण आहार पर चूहों की तुलना में उच्च यकृत ग्लूकोज तेज दिखाया, और सेरीन और पाइरूवेट कार्बोक्सिलेज गतिविधियों में ग्लूकोज का योगदान बढ़ गया। संबंधित शोध परिणाम जीजी के शीर्षक के साथ कैंसर रिसर्च जर्नल में ऑनलाइन प्रकाशित किए गए थे; वसा गैर-रूपांतरित यकृत कोशिकाओं में ग्लूकोज चयापचय को प्रेरित करता है और यकृत ट्यूमरजेनिसिस जीजी को बढ़ावा देता है।

गैर-कार्यात्मक माइलॉयड लाइन IRE1α के साथ चूहों को बनाने के लिए शोधकर्ताओं ने Irela मोटे चूहों को Lysm-Cre चूहों के साथ पार किया। दो-दिवसीय IRE1α-KO चूहों और जंगली-प्रकार (WT) चूहों को स्ट्रेप्टोज़ोटोकिन (STZ) के साथ सूक्ष्म रूप से इंजेक्ट किया गया था, और नर चूहों को शुरुआत में एक उच्च वसा, सुक्रोज और कोलेस्ट्रॉल आहार (पश्चिमी आहार, WD) खिलाया गया था। . 4 सप्ताह से 21 सप्ताह तक। नियंत्रण माइलॉयड IRE1α-KO और जंगली प्रकार के चूहों ने पीबीएस इंजेक्शन प्राप्त किए और उन्हें एक मिलान नियंत्रण आहार खिलाया गया। मोटापे, मधुमेह, एनएएसएच और एचसीसी के लिए इन चूहों का मूल्यांकन किया गया था। लीवर मैक्रोफेज आबादी का मूल्यांकन एफएसीएस द्वारा अलग किए गए मैक्रोफेज उप-जनसंख्या द्वारा प्रवाह साइटोमेट्री और आरएनए अनुक्रमण द्वारा किया गया था। अध्ययन के परिणामों से पता चला कि एसटीजेड और डब्ल्यूडी के इंजेक्शन से ग्लूकोज सहनशीलता में कमी आई, फाइब्रोसिस के साथ उन्नत एनएएसएच और एचसीसी गठन हुआ। WT चूहों की तुलना में, लीवर स्टीटोसिस और सूजन की समान डिग्री के बावजूद, माइलॉयड IRE1α-KOSTZ चूहों ने WD फीडिंग की शुरुआत में कम उपवास रक्त शर्करा के स्तर को दिखाया, ग्लूकोज सहिष्णुता में सुधार हुआ और WD फीडिंग के 17 सप्ताह के बाद कमजोर हो गया। HCC का विकास। डब्ल्यूटी लीवर कुफ़्फ़र कोशिकाओं, मैक्रोफेज और मोनोसाइट्स के ट्रांसक्रिपटॉमिक्स विश्लेषण ने एनएएसएच-एचसीसी के विकास के दौरान इन सेल उपप्रकारों के फेनोटाइपिक परिवर्तनों का खुलासा किया। मायलॉइड IRE1α की कमी के साथ चूहों से पृथक लिवर कुफ़्फ़र कोशिकाओं और मैक्रोफेज ने प्रतिरक्षा प्रणाली सक्रियण और चयापचय पथ (केवल कुफ़्फ़र कोशिकाओं में) में शामिल डाउन-विनियमित मार्ग दिखाए, जबकि कोशिका विभाजन और चयापचय में शामिल मार्ग मोनोसाइट्स में अपग्रेड किए गए हैं। NASH-HCC के विकास के दौरान इन ट्रांसक्रिप्शनल अंतरों को देखा जाता है।

यह पाया गया कि एसटीजेड और डब्ल्यूडी के इंजेक्शन से बिगड़ा हुआ ग्लूकोज सहिष्णुता, फाइब्रोसिस के साथ उन्नत एनएएसएच और एचसीसी गठन हुआ। WT चूहों की तुलना में, लीवर स्टीटोसिस और सूजन की समान डिग्री के बावजूद, माइलॉयड IRE1α-KOSTZ चूहों ने WD फीडिंग की शुरुआत में कम उपवास रक्त शर्करा के स्तर को दिखाया, ग्लूकोज सहिष्णुता में सुधार हुआ और WD फीडिंग के 17 सप्ताह के बाद कमजोर हो गया। HCC का विकास। डब्ल्यूटी लीवर कुफ़्फ़र कोशिकाओं, मैक्रोफेज और मोनोसाइट्स के ट्रांसक्रिपटॉमिक्स विश्लेषण ने एनएएसएच-एचसीसी के विकास के दौरान इन सेल उपप्रकारों के फेनोटाइपिक परिवर्तनों का खुलासा किया। मायलोइड IRE1α विलोपन के साथ चूहों से पृथक यकृत कुफ़्फ़र कोशिकाओं और मैक्रोफेज से पता चला है कि प्रतिरक्षा प्रणाली सक्रियण और चयापचय पथ से संबंधित मार्ग डाउन-रेगुलेटेड थे (केवल कुफ़्फ़र कोशिकाओं में), जबकि कोशिका विभाजन और चयापचय से संबंधित मार्ग मोनोसाइट्स में अपग्रेड होते हैं।

आगे के शोध में पाया गया कि लीवर कार्सिनोजेन्स के संपर्क में आने वाले चूहों के नियंत्रण आहार की तुलना में, उच्च वसा वाला आहार एचसीसी के गठन को बढ़ा सकता है। आहार की पृष्ठभूमि के बावजूद, सभी murine ट्यूमर में ग्लूकोज चयापचय में परिवर्तन चूहों के यकृत में पाए जाने वाले अपरिवर्तित वसा के समान थे। हालांकि, उच्च वसा वाले आहार पर ट्यूमर और गैर-ट्यूमर उच्च वसा वाले आहार पर यकृत के ऊतकों में, विशिष्ट लिपिड प्रकार बढ़ जाते हैं। इन निष्कर्षों से संकेत मिलता है कि वसा एचसीसी में पाए जाने वाले समान, अनियंत्रित यकृत कोशिकाओं में ग्लूकोज-मध्यस्थता वाले चयापचय परिवर्तनों को प्रेरित कर सकता है। पामिटेट एक्सपोजर प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के उत्पादन और बाद में ग्लूकोज तेज और यकृत कोशिकाओं और यकृत कैंसर कोशिकाओं में लैक्टेट स्राव को उत्तेजित करता है।

शोधकर्ताओं ने यह भी पाया कि एचएफ/एचएस आहार को देखते हुए, लीवर कैंसर की घटना बहुत तेज हो गई थी, क्योंकि 85% L.G6pc -/- चूहों ने 9 महीनों के बाद कई लीवर ट्यूमर विकसित किए, जिनमें से 70% एचसीए और 30 % को एचसीसी के रूप में वर्गीकृत किया गया था। ट्यूमर का विकास यकृत कैंसर के अत्यधिक व्यक्त घातक मार्करों से संबंधित है, अर्थात् अल्फा-भ्रूणप्रोटीन, ग्लाइपिकन 3 और β-कैटेनिन। इसके अलावा, L.G6pc -/- लीवर ने ट्यूमर सप्रेसर की हानि का प्रदर्शन किया। दिलचस्प बात यह है कि L.G6pc -/- स्टीटोसिस कम सूजन वाली स्थिति के रूप में प्रकट होता है, जो जंगली-प्रकार के यकृत की तरह स्पष्ट नहीं है। यह उपकला-मेसेनकाइमल संक्रमण और फाइब्रोसिस की कमी से संबंधित है, जबकि एचसीए/एचसीसी टीजीएफ-β1 वृद्धि की अनुपस्थिति में आंशिक उपकला-मेसेनकाइमल संक्रमण को दर्शाता है। HCA/HCC में, ग्लाइकोलाइसिस को PK-M2 की स्पष्ट अभिव्यक्ति की विशेषता है, माइटोकॉन्ड्रियल OXPHOS की कमी और माइटोकॉन्ड्रिया में पाइरूवेट की कमी, इस प्रकार"Warburg-like" की पुष्टि करता है; फेनोटाइप। इन चयापचय परिवर्तनों से एल.जी६पीसी -/- के जिगर और ट्यूमर में एंटीऑक्सीडेंट रक्षा क्षमता, ऑटोफैगी और क्रोनिक एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम तनाव में कमी आती है। दिलचस्प बात यह है कि एचसीए/एचसीसी में ऑटोफैगी को फिर से सक्रिय किया जाता है।