TP53 उत्परिवर्ती तीव्र माइलॉयड ल्यूकेमिया (एएमएल) के उपचार में eprenetapopt +venetoclax + Azacitidine): 37% की एक पूर्ण छूट दर!

Aprea चिकित्सा विज्ञान ने हाल ही में घोषणा की कि एक चरण 1/2 नैदानिक परीक्षण eprenetapopt (अप्रैल-२४६) के साथ संयुक्त मूल्यांकनवेनेटोक्लैक्सऔर TP53 उत्परिवर्ती तीव्र माइलॉयड ल्यूकेमिया (एएमएल) रोगियों के पहली पंक्ति के उपचार के लिए azacitidine पूर्ण प्रतिक्रिया दर (सीआरआर) के पूर्व निर्दिष्ट प्राथमिक अंत बिंदु तक पहुंच गया ।

एप्रेनेटापॉप एक छोटी अणु दवा है जो जंगली प्रकार के p53 की संरचना और कार्य करने के लिए उत्परिवर्तित और निष्क्रिय p53 प्रोटीन को बहाल करने, इसे फिर से सक्रिय करने और मानव कैंसर कोशिकाओं में प्रोग्राम किए गए सेल मृत्यु को प्रेरित करने के लिए साबित हुई है।

जिन 30 रोगियों की प्रभावकारिता का मूल्यांकन डेटा विश्लेषण के समय किया जा सकता है, सीआरआर ३७% था, और सीआर + हेमेटोलॉजी अधूरी वसूली के साथ पूर्ण छूट (CRi) की व्यापक प्रतिक्रिया दर (सीआर/सीआरआई) ५३% थी । परीक्षण सीआरआर के प्राथमिक प्रभावकारिता अंत बिंदु तक पहुंच गया, जो साइमन के दो चरण के डिजाइन पर आधारित है । डेटा अवरोधन के समय के रूप में, वहां अभी भी 11 रोगियों को जो उपचार प्राप्त करने के लिए जारी है और सुरक्षा और प्रभावशीलता के लिए अनुवर्ती जारी है ।

कंपनी के लिए २०२१ की दूसरी छमाही में अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन (एफडीए) के साथ सेट डेटा पर चर्चा की योजना है, और भविष्य के वैज्ञानिक या चिकित्सा संमेलनों में परीक्षण डेटा प्रकाशित करने की उंमीद है ।

Aprea चिकित्सा विज्ञान के मुख्य चिकित्सा अधिकारी, एमडी, Eyal Attar ने कहा: "हम इस बहुत ही मुश्किल से इलाज TP53 उत्परिवर्ती एएमएल आबादी में prerenetapot, venetoclax और azacitidine के संयोजन चिकित्सा के परिणामों से बहुत संतुष्ट हैं । यह एक गंभीर अपूरित चिकित्सा जरूरत है। संतुष्ट रोगी आबादी। एफडीए के बाद हाल ही में फास्ट ट्रैक पदनाम (FTD) और अनाथ दवा पदनाम (ODD) प्रदान की, इन आंकड़ों को आगे myeloid घातक के इलाज में eprenetapopt की क्षमता का प्रदर्शन ।

अप्रैल-426 आणविक संरचना

एक्यूट माइलॉयड ल्यूकेमिया (एएमएल) वयस्क ल्यूकेमिया का सबसे आम प्रकार है और 60 साल और उससे अधिक उम्र के लोगों में सबसे अधिक घटनाएं होती हैं। रोग असामान्य, अपरिपक्व सफेद रक्त कोशिका प्रसार की विशेषता है, जो सामान्य रक्त कोशिकाओं के उत्पादन को ख़राब करता है। एएमएल नया हो सकता है, यह अन्य रक्त प्रणाली रोगों की प्रगति के लिए माध्यमिक हो सकता है, या यह कीमोथेरेपी या रेडियोथेरेपी द्वारा इलाज किए गए विभिन्न पिछले घातक बीमारियों के कारण हो सकता है। माध्यमिक एएमएल का पूर्वानुमान नए एएमएल की तुलना में बदतर है। TP53 उत्परिवर्तन गरीब समग्र पूर्वानुमान के साथ जुड़े रहे हैं। नए निदान एएमएल रोगियों के बारे में 20%, उपचार से संबंधित एएमएल रोगियों के 30% से अधिक है, और जटिल karyotypes के साथ रोगियों के 70-80% TP53 म्यूटेशन है ।

P53 ट्यूमर दबाने वाला जीन मानव ट्यूमर में सबसे आम उत्परिवर्ती जीन है, जो मानव ट्यूमर के बारे में 50% के लिए लेखांकन है। ये उत्परिवर्तन आमतौर पर कैंसर रोधी दवा प्रतिरोध और खराब समग्र अस्तित्व से जुड़े होते हैं, और कैंसर के इलाज में एक प्रमुख अपूरित चिकित्सा आवश्यकता का प्रतिनिधित्व करते हैं।

एप्रेनेटापॉप (अप्रैल-246) एक छोटा सा अणु है जो उत्परिवर्ती p53 की गतिविधि को बहाल कर सकता है और एपोप्टोसिस को प्रेरित कर सकता है। एप्रेनेटापॉप एक प्रोड्रग है जिसे सक्रिय यौगिक मेथिलीन क्विन्यूक्लिडिनोन (एमक्यू) में परिवर्तित किया जा सकता है, जो एक माइकल रिसेप्टर है जो सिस्टीन के माध्यम से उत्परिवर्ती p53 को बांधता है और पी 53 के जंगली प्रकार के संरचना और कार्य को पुनर्स्थापित करता है। eprenetapopt उत्परिवर्तित और निष्क्रिय p53 प्रोटीन को फिर से सक्रिय करने के लिए दिखाया गया है, जिससे मानव कैंसर कोशिकाओं की प्रोग्राम मौत उत्प्रेरण ।

कार्रवाई का एप्रेनेटापॉप तंत्र

एप्रेनेटापॉप ने विभिन्न प्रकार के ठोस कैंसर और रक्त कैंसर में प्रीक्लीनिकल एंटी-ट्यूमर गतिविधि देखी है, जिसमें माइलोडिस्लास्टिक सिंड्रोम (एमडीएस), एक्यूट माइलॉयड ल्यूकेमिया (एएमएल) और ओवेरियन कैंसर शामिल हैं। इसके अलावा, एप्रेनेटापॉप को पारंपरिक कैंसर रोधी दवाओं (जैसे कीमोथेरेपी) के साथ-साथ नए तंत्र आधारित कैंसर रोधी दवाओं और इम्यूनो-ऑन्कोलॉजी चेकपॉइंट अवरोधकों के साथ एक मजबूत सहक्रियात्मक प्रभाव देखा गया है।

प्रीक्लिनिकल परीक्षणों के अलावा, एक चरण 1/2 नैदानिक परियोजना पूरी हो गई है, जिसने पुष्टि की है कि एप्रेनेटपॉप में अच्छी सुरक्षा, जैविक और पुष्टि की गई नैदानिक प्रतिक्रिया है जो TP53 जीन उत्परिवर्तन के साथ हेमेटोलॉजिकल घातक और ठोस ट्यूमर में है। TP53 उत्परिवर्ती एमडीएस के प्रथम लाइन उपचार के लिए एजेडए के साथ संयुक्त एप्रेनेटपॉप के प्रमुख चरण 3 नैदानिक परीक्षण पूरा हो गया है, लेकिन पूर्ण छूट दर के प्राथमिक सांख्यिकीय अंतिम बिंदु तक नहीं पहुंचा गया है । वर्तमान में, हेमेटोलॉजिकल घातक और ठोस ट्यूमर के उपचार के लिए एप्रेनेटापॉप्ट के अन्य नैदानिक परीक्षण चल रहे हैं।

संयुक्त राज्य अमेरिका में, एफडीए ने एमडीएस के इलाज के लिए एप्रेनेटपॉप सफलता दवा पदनाम (बीटीडी), अनाथ दवा पदनाम (विषम), और फास्ट ट्रैक पदनाम (एफटीडी) प्रदान किया है। इसके अलावा एफडीए ने एएमएल के इलाज के लिए एप्रेनेटापॉप ऑड और एफटीडी भी प्रदान किया। यूरोप में यूरोपियन मेडिसिन्स एजेंसी (ईएमए) ने भी एमडीएस और एएमएल के इलाज के लिए अनाथ दवा पदनाम की मंजूरी दे दी है ।

एप्रेनेटापॉप के अलावा, एप्रिया में एक दवा अप्रैल-548 भी है, जो छोटे अणु पी53 रिएक्टिवेटर की एक नई पीढ़ी है, जो टीपी53 उत्परिवर्ती कैंसर सेल लाइनों में उच्च मौखिक जैव उपलब्धता दिखाती है, और एप्रेनेटपॉप्ट की तुलना में प्रभावकारिता में वृद्धि हुई है। यह प्रभावी है और ट्यूमर असर चूहों के लिए मौखिक प्रशासन के बाद वीवो में ट्यूमर विकास के अवरोध दिखाया ।