Amgen Lumakras KRAS G12C उत्परिवर्ती फेफड़ों के कैंसर के इलाज में मजबूत प्रभावकारिता है

Amgen हाल ही में २०२१ अमेरिकन सोसायटी ऑफ क्लीनिकल ऑन्कोलॉजी (ASCO) वार्षिक बैठक में घोषणा की कि लक्षित कैंसर रोधी दवा Lumakras (sotorasib) KRAS G12C उत्परिवर्तन के उपचार के लिए-सकारात्मक ठोस ट्यूमर गैर छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर (NSCLC) के चरण 2 CodeBreaK १०० अध्ययन में समग्र अस्तित्व (ओएस) डेटा, पलटन के छूट डेटा, उपसमूह डेटा, और बायोमार्कर विश्लेषण डेटा।

ये आंकड़े 124 अमूल्य रोगियों से आते हैं, जिनमें से अधिकांश (81%) पहले प्लेटिनम आधारित कीमोथेरेपी और पीडी-1/पीडी-एल1 इम्यूनोथेरेपी प्राप्त कर चुके हैं । डेटा कटऑफ (मार्च 15, 2021) के अनुसार, औसत अनुवर्ती 15.3 महीने था, और औसत समग्र अस्तित्व (ओएस) 12.5 महीने था। वस्तुनिष्ठ प्रतिक्रिया दर (ओआरआर) 37.1% थी, प्रतिक्रिया की अवधि (DOR) 11.1 महीने थी, और रोग नियंत्रण दर (डीसीआर) 80.6% थी। कुल 4 रोगियों ने पूर्ण छूट (सीआर) हासिल की और ४२ रोगियों ने आंशिक छूट (पीआर) हासिल की ।

अन्वेषणात्मक विश्लेषण से पता चला है कि लुमारास के लिए लगातार ट्यूमर प्रतिक्रिया बायोमार्कर उपसमूहों की एक श्रृंखला में देखी गई थी, जिसमें बेसलाइन पीडी-एल1 अभिव्यक्ति स्तरों द्वारा स्तरीकृत रोगियों का एक उपसमूह और STK11 म्यूटेशन के साथ रोगियों का एक उपसमूह शामिल है। बेसलाइन पीडी-एल 1 अभिव्यक्ति (एन = 86) द्वारा स्तरीकृत रोगियों के उपसमूह में, सभी बेसलाइन पीडी-एल 1 अभिव्यक्ति स्तरों में प्रतिक्रियाएं और ट्यूमर सिकुड़न देखी गई, और पीडी-एल1 नकारात्मक समूह की छूट दर 48% थी (टीपीएस<1%). improved="" lumakras="" efficacy="" was="" observed="" in="" the="" stk11="" mutant="" group="" of="" wild-type="" keap1="" (n="22)." the="" median="" progression-free="" survival="" (pfs)="" was="" 11.0="" months,="" and="" the="" median="" os="" was="" 15.3="">

उपरोक्त डेटा एक ही समय में "न्यू इंग्लैंड जर्नल ऑफ मेडिसिन" में प्रकाशित किया गया है । लेख के पहले लेखक, डॉ फर्डिनेंडोस Skoulidis, छाती के सहायक प्रोफेसर/टेक्सास के एमडी एंडरसन कैंसर सेंटर के विश्वविद्यालय में सिर और गर्दन ऑन्कोलॉजी, ने कहा: "Lumakras पहले KRASG12C अवरोधक समग्र अस्तित्व लाभ दिखाने के लिए है । यह डेटा KRAS G12C का प्रतिनिधित्व करता है। उत्परिवर्ती एनएससीएलसी के लिए एक बड़ी उन्नति। इस मामले में, मानक देखभाल कार्यक्रमों की प्रभावकारिता उप-क्षातिमल है। KRAS हमेशा कैंसर अनुसंधान में सबसे चुनौतीपूर्ण चिकित्सकीय लक्ष्यों में से एक रहा है, और अभ्यास परिणाम में इन परिवर्तनों को जो पहले लक्षित नहीं किया गया है । उपचार के विकल्पों के KRAS G12C म्यूटेशन के साथ रोगियों के लिए आशा लाता है ।

Lumakras एक KRASG12C अवरोधक है कि इस साल 28 मई को अमेरिकी एफडीए द्वारा KRAS G12C म्यूटेशन, स्थानीय रूप से उन्नत या मेटास्टेटिक गैर-भड़काऊ के उपचार के लिए अनुमोदित किया गया था जो पहले कम से कम एक प्रणालीगत चिकित्सा और एफडीए-अनुमोदित परीक्षण विधियों को प्राप्त कर चुके हैं। छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर (एनएससीएलसी) के साथ वयस्क रोगियों।

यह उल्लेखनीय है कि Lumakras अनुसंधान के लगभग ४० साल के बाद मंजूरी दे दी पहली KRAS लक्षित चिकित्सा है लायक है । यह KRAS G12C म्यूटेशन के साथ स्थानीय रूप से उन्नत या मेटास्टैटिक एनएससीएलसी रोगियों के उपचार के लिए अनुमोदित पहला और एकमात्र लक्ष्य है। चिकित्सा के लिए। दुनिया भर में हर साल 2.2 मिलियन नए निदान फेफड़ों के कैंसर के मामले हैं, और एनएससीएलसी लगभग 84% के लिए खाते हैं। केआरएस म्यूटेशन एनएससीएलसी म्यूटेशन के लगभग 25% के लिए खाते हैं; उनमें से, KRAS G12C एनएससीएलसी में सबसे आम ड्राइवर म्यूटेशन में से एक है, और अब एक "नशा" लक्ष्य बन गया है । संयुक्त राज्य अमेरिका में, लगभग 13% गैर-स्क्वैमस एनएससीएलसी रोगियों में KRAS G12C उत्परिवर्तन होता है।

लुमास का सक्रिय दवा घटक सोटोरासिब है, जो नैदानिक विकास में प्रवेश करने वाला पहला KRAS G12C अवरोधक है। दिसंबर 2020 की शुरुआत में, यूएस एफडीए ने सोटोरसिब निर्णायक दवा योग्यता (बीटीडी) और रीयल-टाइम ऑन्कोलॉजी रिव्यू योग्यता (आरआरईआर) प्रदान की। जनवरी २०२१ के अंत में, sotorasib चीन के राष्ट्रीय चिकित्सा उत्पाद प्रशासन (NMPA) के दवा मूल्यांकन (सीडीई) के लिए केंद्र द्वारा निर्णायक थेरेपी दवा योग्यता से संमानित किया गया । यह पहली बार है कि Amgen चीन में एक "सफलता चिकित्सा दवा" प्रमाणीकरण आवेदन प्रस्तुत किया है, और यह भी पहली "सफलता चिकित्सा दवा" प्रमाणीकरण आवेदन के बाद से यह BeiGene के साथ एक रणनीतिक सहयोग तक पहुंच गया है ।

सोटोरासिब (AMG510) रासायनिक संरचना

KRAS G12C एनएससीएलसी में सबसे आम KRAS उत्परिवर्तन है। संयुक्त राज्य अमेरिका में, एनएससीएलसी एडेनोकार्सिनोमा रोगियों के बारे में 13% में KRAS G12C म्यूटेशन होते हैं, और लगभग 25,000 नए रोगियों को हर साल KRAS G12C म्यूटेशन के साथ एनएससीएलसी के रूप में निदान किया जाता है। KRAS G12C उत्परिवर्ती NSCLC जो पहली पंक्ति के उपचार में विफल रहे है के साथ रोगियों के लिए, उपचार के विकल्प बहुत सीमित है और वहां बहुत उच्च अपूरित चिकित्सा की जरूरत है । दूसरी पंक्ति के KRAS G12C उत्परिवर्ती NSCLC रोगियों के लिए, वर्तमान उपचार प्रभाव आदर्श नहीं है, छूट दर 9-18% है, और औसत प्रगति मुक्त अस्तित्व (पीएफएस) केवल 4 महीने के बारे में है ।

KRAS की खोज की पहली oncogenes में से एक है । इसके उत्परिवर्तन मानव ट्यूमर के लगभग एक चौथाई में मौजूद हैं । यह ऑन्कोलॉजी दवा विकास के क्षेत्र में सबसे स्पष्ट लक्ष्यों में से एक है । दुर्भाग्य से, आशाजनक संभावनाओं के बावजूद, KRAS लगभग लंबे समय तक जीतने में असमर्थ रहा है। इसका कारण यह है कि प्रोटीन कोई स्पष्ट बाध्यकारी साइटों के साथ एक सुविधाहीन, लगभग गोलाकार संरचना है, और यह एक लक्षित बाध्यकारी साइट संश्लेषण करने के लिए मुश्किल है । और सक्रिय यौगिक को रोकते हैं। यह भी KRAS ऑन्कोलॉजी दवा अनुसंधान और विकास के क्षेत्र में "दवा के लिए असमर्थ" लक्ष्य के लिए एक पर्याय बनाता है ।

Sotorasib (AMG 510) पहले छोटे अणु अवरोधकों में से एक है जिसने सफलतापूर्वक KRAS को लक्षित किया और मानव नैदानिक विकास में प्रवेश किया। यह जी12सी म्यूटेशन ले जाने वाले केआरएएस प्रोटीन को निशाना बना सकता है । Sotorasib विशेष रूप से और अपरिवर्तनीय रूप से एक गैर सक्रिय सकल घरेलू उत्पाद बाध्यकारी राज्य में G12C उत्परिवर्ती KRAS प्रोटीन ताला लगाकर अपनी समर्थक प्रसार गतिविधि को रोकता है ।

sotorasib विकसित करके, Amgen पिछले ४० वर्षों में कैंसर अनुसंधान में सबसे गंभीर चुनौतियों में से एक शुरू किया है । Sotorasib क्लिनिक में प्रवेश करने वाला पहला KRASG12C अवरोधक है। वर्तमान में, CodeBreaK, सबसे व्यापक नैदानिक परियोजना, दुनिया भर के 4 महाद्वीपों पर 10 दवा संयोजनों में पता लगाया जा रहा है । सिर्फ 2 साल में, CodeBreaK परियोजना ने सबसे गहराई से नैदानिक डेटा सेट भी स्थापित किया है, और 13 ट्यूमर प्रकार वाले 800 से अधिक रोगियों पर शोध किया है।