एमजेन का नया कार्डियक मायोसिन एक्टिवेटर, ओमेकेक्टिव मेकार्बिल, चरण 3 नैदानिक परीक्षणों में मुख्य समग्र प्रभावकारिता अंत बिंदु तक पहुंच गया!

Amgen और उसके भागीदारों Cytokinetics और Servier हाल ही में अमेरिकन हार्ट एसोसिएशन (AHA) २०२० वैज्ञानिक बैठक में पुरानी दिल की विफलता के उपचार में omecamtiv mecarbil के प्रमुख चरण 3 नैदानिक अध्ययन GALACTIC-एचएफ के मुख्य परिणामों की घोषणा की । संबंधित परिणाम भी "न्यू इंग्लैंड जर्नल ऑफ मेडिसिन" (NEJM) में प्रकाशित किए गए थे ।

Omecamtiv mecarbil एक नए प्रकार का चयनात्मक कार्डियक मायोसिन एक्टिवेटर है जो सीधे दिल के संकुचन तंत्र को लक्षित करने के लिए डिज़ाइन किया गया है। वर्तमान में, कम इंजेक्शन अंश के साथ क्रोनिक हार्ट फेलियर (एचएफआरईएफ) के इलाज के लिए omecamtiv mecarbil विकसित किया जा रहा है। इस साल मई में, अमेरिकी एफडीए ने एचएफआरएफ के इलाज के लिए एमोमकेक्टिव मेकारबिल के लिए फास्ट ट्रैक योग्यता (एफटीडी) प्रदान की।

गैलेक्टिक-एचएफ अब तक हार्ट फेलियर ट्रीटमेंट के क्षेत्र में किए गए सबसे बड़े चरण III वैश्विक हृदय परिणाम अध्ययनों में से एक है। इसने ३५ देशों में मानक देखभाल उपचार प्राप्त करने वाले HFrEF के साथ ८,२५६ रोगियों को नामांकित किया । इन रोगियों को न्यूयॉर्क हार्ट एसोसिएशन (NYHA) ग्रेड द्वितीय-चतुर्थ, बाएं वेंट्रिकुलर इंजेक्शन अंश (LVEF) ≤35%, ऊंचा नैट्रियोरेटिक पेप्टाइड, और अध्ययन में नामांकन के समय दिल की विफलता के कारण अस्पताल में भर्ती थे, या अस्पताल में भर्ती या प्रवेश स्क्रीनिंग आपातकालीन कक्ष से पहले एक वर्ष के भीतर दिल की विफलता के कारण । अध्ययन का उद्देश्य यह मूल्यांकन करना था कि क्या मानक देखभाल के लिए omecamtiv mecarbil के अलावा दिल की विफलता की घटनाओं (दिल की विफलता अस्पताल में भर्ती और दिल की विफलता के लिए अंय आपातकालीन उपचार) और हृदय (सीवी) HFrEF के साथ रोगियों में मौत के जोखिम को कम कर सकते हैं ।

परिणामों से पता चला है कि omecamtiv mecarbil मुख्य समग्र प्रभावकारिता अंत बिंदु तक पहुंच: २१.८ महीने के एक औसत अनुवर्ती के बाद, मानक देखभाल प्राप्त रोगियों में, omecamtiv mecarbil कम हृदय (सीवी) मौत या दिल की विफलता की घटनाओं (दिल की विफलता) placebo के साथ तुलना में । अस्पताल में भर्ती होने या दिल की विफलता के लिए अन्य आपातकालीन उपचार के प्राथमिक समग्र अंत बिंदु का जोखिम सांख्यिकीय रूप से काफी कम हो गया था (एचआर = 0.92; 95% सीआई: 0.86, 0.99; पी = 0.025)। omecamtiv mecarbil उपचार समूह में रोगियों के 37.0% (n=1523/4112) प्लेसबो समूह में 39.1% (n= 1607/4112) की तुलना में पहली प्राथमिक अंत बिंदु घटना थी। जब यह प्रभाव देखा जाता है, तो मायोकार्डियल इस्कीमिक घटनाओं, वेंट्रिकुलर अतालता, हृदय या सभी कारण मौतों का कोई सबूत नहीं है।

समकालीन दिल की विफलता परीक्षणों में नामांकित सबसे व्यापक और विविध रोगियों में, यह देखा गया कि दिल की विफलता की घटनाओं या हृदय मृत्यु के समग्र अंतिम बिंदु जोखिम सांख्यिकीय रूप से काफी कम हो गया था, जबकि प्रत्येक उपचार समूह में प्रतिकूल घटनाओं की समग्र घटना स्पष्ट रूप से असंतुलित नहीं थी। गैलेक्टिक-एचएफ परीक्षण में रोगियों और आउटपेशेंट शामिल थे, और मध्यम से गंभीर दिल की विफलता के लक्षणों और कम इंजेक्शन अंश, सिस्टोलिक रक्तचाप और गुर्दे के कार्य के साथ विषयों का अनुपात अधिक था।

सीवी मृत्यु के माध्यमिक अंत बिंदु के समय में कोई कमी नहीं देखी गई। 808 मरीज (19.6%) omecamtiv mecarbil उपचार समूह में और 798 रोगियों (19.4%) प्लेसबो समूह में हृदय रोग (एचआर = 1.01; 95% सीआई: 0.92-1.11; पी = 0.86) से मृत्यु हो गई। मल्टीपल कंट्रोल टेस्ट प्रोसीजर और रैंडमाइज्ड सेटिंग के मुताबिक, बेसलाइन इंस्पेक्शन से 24 हफ्ते तक केसीसीक्यू टोटल लक्षण स्कोर में बदलाव (पेशेंट्स में औसत अंतर [95% सीआई]: 2.50 [0.54, 4.46], आउटपेशिंग में औसत अंतर: -0.46 [-1.40,0.48], संयुक्त पी = 0.028), पूर्व निर्दिष्ट विश्लेषण में सांख्यिकीय महत्व सीमा (पी = 0.002) तक नहीं पहुंचा। पूर्व-निर्दिष्ट सांख्यिकीय विश्लेषण के अनुसार, अन्य माध्यमिक अंत बिंदुओं तक नहीं पहुंचे थे।

अधिकांश पूर्व-निर्दिष्ट उपसमूहों में, omecamtiv mecarbil की प्रभावकारिता सुसंगत है, और कम बाएं वेंट्रिकुलर इंजेक्शन अंश के साथ रोगियों में, यह एक संभावित अधिक से अधिक चिकित्सीय प्रभाव (LVEF≤28%, n= >4000, एचआर = 0.84; 95%CI: 0.77, 0.92; बातचीत पी =0.003) है। प्लेसबो की तुलना में, ओमेकेक्टिव मेकारबिल ने एनटी-प्रोबीएनपी की एकाग्रता को 10% (95% सीआई: 6-14%) 24 सप्ताह में ।

गैलेक्टिक-एचएफ परीक्षण में, ओमेकेक्टिव मेकारबिल की समग्र सुरक्षा पिछले परीक्षणों के डेटा के अनुरूप प्रतीत होती है। अध्ययन दवा की प्रतिकूल घटनाओं और उपचार के विच्छेदन उपचार समूहों के बीच संतुलित किया गया । सामान्य तौर पर, मायोकार्डियल इस्केमिया, वेंट्रिकुलर अतालता और मृत्यु की समग्र घटना उपचार समूह और प्लेसबो समूह में समान थी। इसके अलावा, बेसलाइन पर और 24 या 48 सप्ताह में ऑमकैमेक्टिव मेकार्बिल समूह और प्लेसबो समूह के बीच सिस्टोलिक रक्तचाप में परिवर्तन में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था। प्लेसबो समूह की तुलना में इन दो समय बिंदुओं पर, ओमेकेक्टिव मेकारबिल समूह के रोगियों में हृदय गति में थोड़ी लेकिन महत्वपूर्ण गिरावट आई थी। प्लेसबो समूह के साथ तुलना में, omecamtiv mecarbil समूह में कार्डियक ट्रोपोनिन I की औसत एकाग्रता बेसलाइन से 4 एनजी/एल की वृद्धि हुई (९५% CI: 3-5; पता लगाने की सीमा 6 एनजी/एल थी) ।

जॉन Teerlink, GALACTIC-HF नैदानिक परीक्षण, कैलिफोर्निया विश्वविद्यालय, सैन फ्रांसिस्को में चिकित्सा के प्रोफेसर, और सैन फ्रांसिस्को दिग्गजों मामलों के चिकित्सा केंद्र में दिल की विफलता के निदेशक की कार्यकारी समिति के अध्यक्ष ने कहा: "के रूप में वैश्विक आबादी उंर के लिए जारी है, दिल की विफलता अभी भी एक तेजी से गंभीर नैदानिक समस्या है । वित्तीय बोझ। गैलेक्टिक-एचएफ अध्ययन के परिणाम बताते हैं कि, एक चयनात्मक कार्डियक मायोसिन एक्टिवेटर के रूप में, ओमेकेक्टिव मेकार्बिल रोगियों के पूर्वानुमान में सार्थक रूप से सुधार कर सकता है। परिणाम यह भी पता चलता है कि गंभीर रूप से कम संकुचन समारोह विफलता रोगियों के साथ एक बड़े पूर्व नामित उपसमूह से दिल की ताकत इस नई जांच दवा से अधिक लाभ हो सकता है, और इस अवलोकन दिल समारोह बढ़ाने में दवा के मुख्य औषधीय प्रभाव के अनुरूप है ।

साइटोकिनेटिक्स के अनुसंधान और विकास के कार्यकारी उपाध्यक्ष डॉ फकी आई मलिक ने कहा: "गैलेक्टिक-एचएफ एक ऐतिहासिक नैदानिक परीक्षण है । हम बहुत खुश है कि यह समकालीन दिल की विफलता परीक्षणों में सबसे व्यापक पेशेंट और आउट पेशेंट रोगियों को शामिल किया गया है । Omecamtiv mecarbil समग्र प्राथमिक प्रभावकारिता अंत बिंदु एक सकारात्मक प्रभाव दिखाता है, और यह प्रतिकूल घटनाओं की समग्र घटनाओं असंतुलित बिना, कम इंजेक्शन अंश के साथ रोगियों के लिए विशेष रूप से फायदेमंद है । हम Amgen के साथ परियोजना के अगले कदम पर चर्चा जारी रखने के लिए तत्पर हैं । भविष्य के विकास की दिशा निर्धारित करें ।

ओमेकैमेटिव मेकारबिल आणविक संरचना

हार्ट फेलियर एक गंभीर बीमारी है जो दुनिया भर में २६,०००,००० से अधिक लोगों को प्रभावित करती है, और उनमें से लगभग आधे ने लेफ्ट वेंट्रिकुलर फंक्शन को कम कर दिया है । यह बीमारी 65 साल और उससे अधिक उम्र के लोगों के लिए अस्पताल में भर्ती और पुनर्मिशन का मुख्य कारण है। मानक उपचार और देखभाल में प्रगति के व्यापक उपयोग के बावजूद, दिल की विफलता के साथ रोगियों का पूर्वानुमान गरीब रहता है । यह अनुमान है कि ४० की आयु से अधिक लोगों के बारे में एक पांचवें दिल की विफलता का खतरा है, और दिल की विफलता के साथ का निदान रोगियों के बारे में आधे अपने प्रारंभिक अस्पताल में भर्ती के 5 साल के भीतर मर जाएगा ।

Omecamtiv mecarbil एक नया, चयनात्मक, कार्डियक मायोसिन एक्टिवेटर है जो मायोसिन के उत्प्रेरक डोमेन से बांधता है। प्रीक्लीनिकल अध्ययनों से पता चला है कि मायोकार्डियल मायोसिन एक्टिवेटर मायोकार्डियल कोशिकाओं या मायोकार्डियल ऑक्सीजन खपत की इंट्रासेलुलर कैल्शियम एकाग्रता को प्रभावित किए बिना मायोकार्डियल संकुचन को बढ़ा सकता है। कार्डियक मायोसिन कार्डियोमायोसाइट्स में एक साइटोस्केलेटल मोटर प्रोटीन है, जो रासायनिक ऊर्जा को यांत्रिक बल में बदलने के लिए सीधे जिम्मेदार है जो मायोकार्डियल संकुचन का कारण बनता है।

वर्तमान में, omecamtiv mecarbil कम इंजेक्शन अंश (HFrEF) के साथ दिल की विफलता के लिए एक उपचार विकसित कर रहा है Amgen और Cytokinetics के सहयोग के तहत, धन और Servier से रणनीतिक समर्थन के साथ । टीम एक व्यापक चरण III नैदानिक विकास परियोजना को अंजाम दे रही है, जिसमें दो चरण III परीक्षण शामिल हैं: (1) गैलेक्टिक-एचएफ परीक्षण, जो रोगियों के हृदय परिणामों पर ओमेकेक्टिव मेकार्बिल और प्लेसबो के प्रभावों का मूल्यांकन करता है; (2) मरीजों की व्यायाम क्षमता (कार्डियोपल्मोनरी व्यायाम परीक्षण द्वारा मूल्यांकन) पर omecamtiv mecarbil और placebo के प्रभाव का मूल्यांकन करने के लिए उल्का-एचएफ परीक्षण।