Amgen Sotorasib KRAS G12C उत्परिवर्ती फेफड़ों के कैंसर (NSCLC) के इलाज में मजबूत प्रभावकारिता है

Amgen हाल ही में 21 विश्व फेफड़ों के कैंसर संमेलन (WCLC) ऑनलाइन फेफड़ों के कैंसर के अध्ययन के लिए एसोसिएशन द्वारा आयोजित सम्मेलन में CodeBreaK १०० नैदानिक अध्ययन चरण 2 गैर छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर (NSCLC) पलटन के परिणामों की घोषणा की । इस पलटन में KRAS G12C म्यूटेशन के साथ उन्नत एनएससीएलसी के साथ कुल १२६ रोगियों को नामांकित किया गया था । अध्ययन से पहले, ८१% रोगियों ने प्लेटिनम आधारित कीमोथेरेपी और पीडी-1/एल1 इम्यूनोथेरेपी प्राप्त करने के बाद प्रगति की, और शेष रोगियों ने एक चिकित्सा प्राप्त करने के बाद प्रगति की । इस अध्ययन में, रोगियों ने दिन में एक बार 960 मिलीग्राम मौखिक रूप से सोटोरसिब लिया।

Sotorasib एक KRASG12C अवरोधक है जो वर्तमान में संयुक्त राज्य अमेरिका और यूरोप में KRAS G12C उत्परिवर्तन, स्थानीय रूप से उन्नत या मेटास्टैटिक एनएससीएलसी के साथ पहले से इलाज किए गए वयस्क रोगियों के इलाज के लिए समीक्षा के अधीन है। इस बैठक में घोषित परिणाम एनएससीएलसी के उपचार में KRASG12C अवरोधकों के पहले पूर्ण प्रमुख चरण 2 अध्ययन से हैं, जिसमें एक वर्ष से अधिक का औसत अनुवर्ती समय है (डेटा कट-ऑफ तिथि 1 दिसंबर, 2020, औसत अनुवर्ती समय 12.2 महीने है)।

आंकड़ों से पता चलता है कि KRAS G12C उत्परिवर्तन के साथ उन्नत NSCLC रोगियों में जो पहले कीमोथेरेपी प्राप्त किया है और/या पीडी-1/पीडी-L1 इम्यूनोथेरेपी उन्नत NSCLC के उपचार के लिए, sotorasib टिकाऊ विरोधी ट्यूमर गतिविधि और सकारात्मक लाभ से पता चलता है । जोखिम विशेषताएं: पुष्टि की गई उद्देश्य प्रतिक्रिया दर (ओआरआर) 37.1% थी, रोग नियंत्रण दर (डीसीआर) 80.6% थी, और प्रतिक्रिया की औसत अवधि (DOR) 10 महीने थी।

यह उल्लेखनीय है कि sotorasib एक चरण 2 अध्ययन में प्रगति मुक्त अस्तित्व (औसत पीएफएस: 6.8 महीने) दिखाने वाला पहला KRASG12C अवरोधक है, जो उन्नत एनएससीएलसी वाले रोगियों में KRAS G12C उत्परिवर्तन के बराबर है, जिन्होंने पहले उपचार प्राप्त किया है शुरुआती चरण के परिणाम मैं सुसंगत था।

sotorasib उपचार प्राप्त करने के बाद, ८०% से अधिक रोगियों ने रोग नियंत्रण हासिल किया, जिसमें पूर्ण छूट के 3 मामले और आंशिक छूट के ४३ मामले शामिल हैं । सभी छूट रोगियों (एन = 46) के लिए औसत सर्वश्रेष्ठ ट्यूमर कटौती दर 60% थी। उद्देश्य छूट प्राप्त करने के लिए उपचार शुरू करने से औसत समय १.४ महीने था ।

अन्वेषणात्मक विश्लेषण में, बायोमार्कर उपसमूहों की एक श्रृंखला में सोटोरसिब के लिए ट्यूमर प्रतिक्रियाओं को प्रोत्साहित करते हुए देखा गया, जिसमें पीडी-एल1 अभिव्यक्ति के नकारात्मक या निम्न स्तर वाले रोगी और STK11 म्यूटेशन वाले रोगी शामिल थे। यह सह-उत्परिवर्तन चेकपॉइंट अवरोधकों और कीमोथेरेपी प्राप्त करने वाले एनएससीएलसी रोगियों के खराब पूर्वानुमान से जुड़ा हुआ है।

Sotorasib एक अच्छा लाभ जोखिम प्रोफ़ाइल है, और सबसे उपचार से संबंधित प्रतिकूल घटनाओं (TRAE) हल्के से मध्यम (ग्रेड 1 या 2) कर रहे हैं, और कोई उपचार से संबंधित मौतें । पच्चीस मरीज (19.8%) ग्रेड 3 TRAE विकसित, और केवल 1 रोगी (0.8%) ग्रेड 4 TRAE विकसित की है। सबसे अधिक बार रिपोर्ट किए गए TRAE (किसी भी ग्रेड) दस्त (31.0%), मतली (19.0%), ऊंचा एलेनिन अमीनोट्रांसफेरेज (15.1%), और ऊंचा एस्पार्टेट अमीनोट्रांसफेरेज (15.1%) थे। TRAE केवल रोगियों के ७.१% के कारण इलाज बंद करो ।

एमजेन आरएंडडी के कार्यकारी उपाध्यक्ष डॉ डेविड एम रीज़ ने कहा: "उन्नत एनएससीएलसी वाले मरीज जो पहली पंक्ति के इलाज में विफल रहे हैं, सीमित उपचार विकल्पों के तहत बेहद बुरे परिणामों का सामना कर रहे हैं । एमजेन इस स्थिति को बदलने के लिए काम कर रही है । केआरए लक्ष्य है। दुनिया में वैज्ञानिकों और शोधकर्ताओं द्वारा अन्वेषण के ४० साल बाद, हम बहुत खुश है कि sotorasib सफलतापूर्वक इस रिकॉर्ड तोड़ने चरण 2 पंजीकरण अध्ययन में एक तेजी से, गहराई से और स्थाई प्रतिक्रिया का प्रदर्शन किया है । हमें गर्व है कि sotorasib इन रोगियों के लिए अनुमोदित पहली लक्षित चिकित्सा बनने की क्षमता है ।

गैर छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर (NSCLC) फेफड़ों के कैंसर का सबसे आम प्रकार है, सभी फेफड़ों के कैंसर के मामलों के 80%-85% के लिए लेखांकन, और ज्यादातर रोगियों (६६%) प्रारंभिक निदान के समय उन्नत या मेटास्टैटिक रोग है। KRAS G12C एनएससीएलसी में सबसे आम ड्राइवर म्यूटेशन में से एक है। एनएससीएलसी रोगियों के बारे में 13% KRAS G12C म्यूटेशन है । KRAS G12C उत्परिवर्ती NSCLC के साथ रोगियों के लिए जो पहली पंक्ति के उपचार में विफल रहे हैं, दूसरी पंक्ति के उपचार के विकल्प बहुत सीमित हैं, और वहां बहुत उच्च अपूरित चिकित्सा की जरूरत है । दूसरी पंक्ति के KRAS G12C उत्परिवर्ती NSCLC रोगियों के लिए, वर्तमान चिकित्सा प्रभावी नहीं है, 9-18% की छूट दर के साथ, और केवल के बारे में 4 महीने की एक औसत प्रगति मुक्त अस्तित्व (PFS) । वर्तमान में, कोई अनुमोदित KRAS G12C लक्षित चिकित्सा है ।

Sotorasib नैदानिक विकास में प्रवेश करने वाला पहला KRAS G12C अवरोधक है। अब, दवा के लिए पहली लक्षित चिकित्सा KRAS G12C म्यूटेशन के साथ उंनत NSCLC रोगियों के इलाज के लिए मंजूरी दे दी क्षमता है ।

एनएससीएलसी रोगी पलटन के CodeBreaK 100 अध्ययन के परिणामों के आधार पर, Amgen ने पहले इलाज किए गए KRAS G12C म्यूटेशन, स्थानीय रूप से उन्नत या मेटास्टैटिक एनएससीएलसी वयस्क रोगियों के उपचार के लिए दिसंबर 2020 में यूएस एफडीए और ईयू ईएमए को सोटोरसिब के लिए एक विपणन आवेदन प्रस्तुत किया। तब से, कंपनी ने ऑस्ट्रेलिया, ब्राजील, कनाडा और यूनाइटेड किंगडम में लगातार लिस्टिंग आवेदन प्रस्तुत किए हैं। वर्तमान में, कंपनी वैश्विक नियामक एजेंसियों के साथ सहयोग कर रही है ताकि जितनी जल्दी हो सके रोगियों को sotorasib लाया जा सके । दिसंबर 2020 में, यूएस एफडीए ने सोटोरसिब सफलता दवा पदनाम (बीटीडी) भी प्रदान किया।

वर्तमान में, Amgen एक वैश्विक चरण का आयोजन कर रहा है 3 यादृच्छिक, सकारात्मक नियंत्रित अध्ययन (CodeBreaK २००), KRAS G12C उत्परिवर्ती NSCLC के साथ रोगियों में docetaxel कीमोथेरेपी के साथ sotorasib की तुलना ।

Sotorasib (AMG510) रासायनिक संरचना (चित्र स्रोत: selleck.cn)

KRAS की खोज की पहली oncogenes में से एक है । इसके उत्परिवर्तन मानव ट्यूमर के लगभग एक चौथाई में मौजूद हैं । यह ऑन्कोलॉजी दवा विकास के क्षेत्र में सबसे स्पष्ट लक्ष्यों में से एक है । दुर्भाग्य से, आशाजनक संभावनाओं के बावजूद, KRAS लगभग लंबे समय तक जीतने में असमर्थ रहा है। इसका कारण यह है कि प्रोटीन कोई स्पष्ट बाध्यकारी साइटों के साथ एक सुविधाहीन, लगभग गोलाकार संरचना है, और यह एक लक्षित बाध्यकारी साइट संश्लेषण करने के लिए मुश्किल है । और सक्रिय यौगिक को रोकते हैं। वर्तमान में, KRAS ऑन्कोलॉजी दवा अनुसंधान और विकास के क्षेत्र में "गैर दवा" लक्ष्य का पर्याय बन गया है ।

Sotorasib (AMG 510) पहले छोटे अणु अवरोधकों में से एक है जिसने सफलतापूर्वक KRAS को लक्षित किया और मानव नैदानिक विकास में प्रवेश किया। यह केआरएएस प्रोटीन को लक्षित कर सकता है जो G12C उत्परिवर्तन को वहन करता है। Sotorasib विशेष रूप से और अपरिवर्तनीय रूप से एक गैर सक्रिय सकल घरेलू उत्पाद बाध्यकारी राज्य में G12C उत्परिवर्ती KRAS प्रोटीन ताला लगाकर अपनी समर्थक प्रसार गतिविधि को रोकता है ।

sotorasib विकसित करके, Amgen पिछले ४० साल में कैंसर अनुसंधान में सबसे गंभीर चुनौतियों में से एक पर ले लिया है । Sotorasib क्लिनिक में प्रवेश करने वाला पहला KRASG12C अवरोधक है। वर्तमान में, CodeBreaK, सबसे व्यापक नैदानिक परियोजना, दुनिया में पांच महाद्वीपों पर 10 दवा संयोजनों में पता लगाया जा रहा है । सिर्फ 2 साल में, CodeBreaK परियोजना भी अब तक सबसे गहरा और सबसे बड़ा नैदानिक डेटा सेट की स्थापना की है, और 13 ट्यूमर प्रकार के साथ ७०० से अधिक रोगियों का अध्ययन किया है ।