सेल अनुसंधान: उच्च दक्षता, कम-विषाक्तता वाले ट्यूमर-प्रतिबंधित आईएल -15 प्रोड्रग्स की एक नई पीढ़ी विकसित की

सेल रिसर्च ने एक शोध पत्र ऑनलाइन प्रकाशित किया ट्यूमर-सशर्त IL-15 प्रो-साइटोकाइन सीमित विषाक्तता के साथ एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा को पुन: सक्रिय करता है, जिसे पेंग हुआ, इंस्टीट्यूट ऑफ बायोफिजिक्स, चाइनीज एकेडमी ऑफ साइंसेज और फू यांगक्सिन के एक शोधकर्ता द्वारा पूरा किया गया था। यूनिवर्सिटी ऑफ टेक्सास साउथवेस्टर्न मेडिकल सेंटर में प्रोफेसर। उच्च दक्षता, कम-विषाक्तता वाले ट्यूमर-प्रतिबंधित IL-15 उत्पादों की एक नई पीढ़ी का अनुसंधान और विकास।

वर्तमान में, अधिकांश ट्यूमर इम्यूनोथेरेपी इम्यूनोसप्रेसिव संकेतों को अवरुद्ध करने या इम्यूनोस्टिम्युलेटरी संकेतों को सक्रिय करने पर केंद्रित है। हालांकि, गंभीर उपचार से संबंधित विषाक्तता और गैर-ट्यूमर लक्षित वितरण के कारण खराब ट्यूमर नियंत्रण इम्यूनोथेरेपी के नैदानिक ​​​​अनुप्रयोग को सीमित करता है। IL-2 एक प्लियोट्रोपिक साइटोकाइन है जो T कोशिकाओं और NK कोशिकाओं का विस्तार कर सकता है। IL-2 इम्यूनोसप्रेसिव टी कोशिकाओं (नियामक टी कोशिकाओं, Treg) को भी सक्रिय कर सकता है, प्रभावकारी T कोशिका मृत्यु (सक्रियण प्रेरित कोशिका मृत्यु, AICD) को प्रेरित कर सकता है, संवहनी एंडोथेलियल कोशिकाओं को उत्तेजित कर सकता है और गंभीर दुष्प्रभाव पैदा कर सकता है, इसलिए इसे नैदानिक ​​रूप से लागू नहीं किया गया है। IL-2 की तुलना में, IL-15 के ट्यूमर के उपचार में निम्नलिखित फायदे हैं: IL-15 सक्रियण-प्रेरित कोशिका मृत्यु से बच सकता है और लंबे समय तक रहने वाली मेमोरी T कोशिकाओं के उत्पादन और स्थिर-राज्य प्रसार को प्रेरित कर सकता है; IL-15 बढ़ाएँ Treg कोशिकाओं का विस्तार नहीं करेगा; IL-15 प्रणालीगत दुष्प्रभाव पैदा करने के लिए संवहनी एंडोथेलियल कोशिकाओं पर कार्य नहीं करता है। इसलिए, IL-15 वर्तमान में एक संभावित ट्यूमर इम्यूनोथेरेपी साइटोकाइन है। हालांकि, IL-15 रिसेप्टर्स व्यापक रूप से परिधीय ऊतकों में व्यक्त किए जाते हैं, और IL-15 इंजेक्शन प्रशासन विषाक्त दुष्प्रभाव पैदा कर सकता है और ट्यूमर के चिकित्सीय प्रभाव को सीमित कर सकता है। IL-15 की इम्यूनोमॉड्यूलेटरी गतिविधि के आधार पर, शोधकर्ताओं ने पहली बार एक अत्यधिक प्रभावी और कम-विषैला एंटी-ट्यूमर प्रोड्रग-प्रो-IL-15 तैयार किया है। शोधकर्ताओं ने उत्क्रमणीयता के लिए धातु मैट्रिक्स प्रोटीज -14 (जो ट्यूमर के ऊतकों में अत्यधिक और सामान्य ऊतकों में कम व्यक्त किया जाता है) के सब्सट्रेट पॉलीपेप्टाइड के माध्यम से IL-15Rβ के बाह्य डोमेन को IL-15 के एन-टर्मिनस से जोड़ा। IL-15 की गतिविधि को अवरुद्ध करने के लिए। गतिविधि की रिहाई से बचने और विषाक्तता पैदा करने के लिए परिधि पर प्रो-आईएल -15 एक बंद स्थिति में है; जब दवा ट्यूमर के ऊतकों में प्रवेश करती है, तो ट्यूमर में अत्यधिक व्यक्त मेटालोप्रोटीनेज -14, कनेक्टिंग पेप्टाइड सेगमेंट को पचाता है और आईएल -15 की गतिविधि को जारी करता है, और एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को सक्रिय करता है।

प्रो-आईएल -15 परिधीय एनके कोशिकाओं और टी कोशिकाओं के सक्रियण और विस्तार को अवरुद्ध करके प्रणालीगत विषाक्तता को कम करता है, लेकिन प्रभावी एंटी-ट्यूमर क्षमता को बरकरार रखता है। प्रो-आईएल-15 का एंटी-ट्यूमर प्रभाव सीडी8+ टी कोशिकाओं और ट्यूमर में स्वाभाविक रूप से मौजूद प्रभावकारक अणु आईएफएन-γ पर निर्भर करता है। प्रो-आईएल-15 उपचार ट्यूमर के ऊतकों में स्टेम सेल जैसी टीसीएफ1+टिम-3-सीडी8+ टी कोशिकाओं को महत्वपूर्ण रूप से बढ़ाता है, और प्रतिरक्षा जांच चौकी (आईसीबी) सहनशीलता को दूर करने में मदद करता है। इसके अलावा, [जीजी] quot;ठंड [जीजी] उद्धरण में; टीयूबीओ, प्रो-आईएल -15 जैसे कम प्रतिरक्षा सेल घुसपैठ के साथ ट्यूमर मॉडल, टायरोसिन किनसे अवरोधक (टीकेआई) लक्षित थेरेपी के साथ संयुक्त एक सहक्रियात्मक एंटी-ट्यूमर चिकित्सीय प्रभाव पैदा करता है, जो दर्शाता है कि प्रो-आईएल -15 लक्षित थेरेपी के प्रतिरोध को दूर करने में मदद करता है। यह शोध साइटोकिन्स के नैदानिक ​​​​अनुप्रयोग में आने वाले बड़े जहरीले और साइड इफेक्ट्स की समस्या को हल करेगा, और प्रतिरक्षा जांच बिंदु को अवरुद्ध करने वाले उपचार सहिष्णुता पर काबू पाने और लक्षित दवाओं की प्रभावकारिता में सुधार के लिए महत्वपूर्ण मार्गदर्शक महत्व है।