एडीसी दवा विकास के चार प्रमुख तत्व और विकास के रुझान

एडीसी (एंटीबॉडी-ड्रगकोनजेट्स) तकनीक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी और दवा के अणुओं को एक साथ जोड़ने वाले के माध्यम से जोड़ने के लिए है, ऊतकों को लक्षित करने के लिए दवा के अणुओं को परिवहन के लिए एंटीबॉडी के विशिष्ट लक्ष्यीकरण का उपयोग करें, दवाओं के प्रणालीगत विषाक्त दुष्प्रभावों को कम करें, दवा उपचार खिड़की में सुधार करें। एंटीबॉडी थेरेपी [1] की। एडीसी रक्त में घूमने के बाद लक्ष्य प्रतिजन को बांधता है, यह क्लैथ्रिन-मेडिटेड एंडोसाइटोसिस द्वारा आंतरिकीकृत होता है। आंतरिक रूप से जटिल तब एंडोसोम-लाइसोसोम मार्ग में प्रवेश करता है, और ज्यादातर मामलों में, पहले शुरुआती एंडोसोम और फिर लाइसोसोम में ले जाया जाता है। अम्लीय वातावरण और प्रोटियोलिटिक एंजाइम एडीसी युक्त लाइसोसोम के क्षरण का कारण बनते हैं, जिससे साइटोटोक्सिक दवाओं को साइटोप्लाज्म में छोड़ा जाता है। जारी साइटोटोक्सिक दवा फिर साइटोप्लाज्म में बहती है और डीएनए सम्मिलन या सूक्ष्मनलिका संश्लेषण के अवरोध के माध्यम से एपोप्टोसिस को प्रेरित करती है। इसलिए, सही लक्ष्य, एंटीबॉडी, लिंकर और साइटोटोक्सिक पेलोड चार प्रमुख कारक बन गए हैं जो एडीसी दवाओं को प्रभावित करते हैं।

1. एडीसी दवाओं के मूल चार तत्व

1.1 सही लक्ष्य का चयन

एडीसी का सफल विकास एंटीबॉडी के लक्ष्य बंधन के प्रति विशिष्ट बंधन पर निर्भर करता है। आदर्श एडीसी लक्ष्य ट्यूमर कोशिकाओं की सतह पर उच्च अभिव्यक्ति, सामान्य ऊतकों में कम अभिव्यक्ति या कोई अभिव्यक्ति नहीं है, या कम से कम विशिष्ट ऊतकों तक सीमित है, जैसे कि सीडी 138, 5 टी 4, मेसोटिलिन, ल्यूकेमिया और सीडी 37। सामान्य ऊतकों में व्यक्त लक्ष्य एडीसी दवाओं को निगलेगा, जो न केवल जीजी उद्धरण; ऑफ-लक्ष्य जीजी उद्धरण; विषाक्त प्रभाव, लेकिन यह भी कैंसर के ऊतकों में समृद्ध एडीसी खुराक को कम करता है और एडीसी दवा उपचार खिड़की को कम करता है।

प्रभावी एडीसी गतिविधि कोशिका की सतह पर एंटीजन की संख्या से संबंधित है। अध्ययनों से पता चला है कि प्रभावी एडीसी गतिविधि को प्राप्त करने के लिए, कोशिका की सतह पर कम से कम 104 एंटीजन की आवश्यकता होती है ताकि यह सुनिश्चित किया जा सके कि कोशिका में साइटोटॉक्सिक दवाओं की घातक खुराक दी जाती है। ट्यूमर कोशिकाओं की सतह पर एंटीजन की सीमित संख्या के कारण (प्रति सेल सतह पर एंटीजन की औसत संख्या लगभग 5,000 से 106 है), और अधिकांश नैदानिक ​​चरण एडीसी दवाओं में औसतन 3.5 से 4 डीएआर है, इसलिए एडीसी दवाओं को वितरित किया जाता है। ट्यूमर कोशिकाएं। बहुत थोड़ा। यह ADC की नैदानिक ​​विफलता के मुख्य कारणों में से एक माना जाता है, जो पारंपरिक साइटोटोक्सिक दवाओं जैसे कि मेथोट्रेक्सेट, पैक्लिटैक्सेल और एंथ्रासाइक्लिन एंटीबायोटिक दवाओं के साथ संयुक्त है।

विशिष्टता और पर्याप्त अभिव्यक्ति के अलावा, इष्टतम लक्ष्य एंटीजन को भी प्रभावी एडीसी आंतरिककरण का कारण बनना चाहिए। लक्ष्य सेल की सतह प्रतिजन के लिए एंटीबॉडी का बंधन सेल में एंटीबॉडी-एंटीजन कॉम्प्लेक्स के आंतरिककरण पथ को ट्रिगर कर सकता है, जिससे दवा की इंट्रासेल्युलर डिलीवरी हो सकती है।

वर्तमान में, ल्यूकोसाइट सतह विभेदक प्रतिजन पहले व्यापक रूप से इस्तेमाल एडीसी लक्ष्य है। वर्तमान में, नैदानिक ​​विकास चरण में 20 एडीसी दवाओं में ल्यूकोसाइट एंटीजन की सतह पर 10 लक्ष्य (CD33, CD30, CD22, CD22, CD19, CD56, CD138, CD74) हैं। कई एडीसी ड्रग्स ल्यूकोसाइट सतह एंटीजन को लक्षित करते हैं, क्योंकि ये एंटीजन ट्यूमर के ऊतकों में अत्यधिक व्यक्त किए जाते हैं, सामान्य हेमटोपोइएटिक ऊतकों में व्यक्त नहीं किए जाते हैं, या बहुत कम स्तर पर व्यक्त किए जाते हैं।

इसके अलावा, कुछ ठोस ट्यूमर सतह रिसेप्टर के अणुओं को धीरे-धीरे उपयुक्त नैदानिक ​​एडीसी लक्ष्य के रूप में पाया गया है, जैसे कि प्रोस्टेट कैंसर पर पीएसएमए, एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर ईजीएफआर और डिम्बग्रंथि के कैंसर ऊतक नेक्टिन 4 और अन्य एडीसी दवाओं ने नैदानिक ​​चरण II में प्रवेश किया है। 2013 में HER2 के लक्ष्य के साथ एफडीए द्वारा कडिसी को मंजूरी दी गई। 2019 में, NECTIN4 के लक्ष्य के साथ एफडीए द्वारा अनुमोदित पद्सेव ठोस एडीर्स के उपचार के लिए अनुमोदित दूसरा एडीसी दवा लक्ष्य है।

1.2 एंटीबॉडी का चयन

एंटीबॉडी अणुओं की उच्च विशिष्टता एडीसी दवाओं की प्रभावकारिता को प्राप्त करने के लिए बुनियादी आवश्यकता है, ताकि ट्यूमर साइट पर साइटोटॉक्सिक एजेंट को केंद्रित किया जा सके। स्वस्थ कोशिकाओं के लिए विषाक्तता से बचने के अलावा, उच्च-आत्मीयता विशिष्ट एंटीबॉडी पर निर्भर करते हुए, ट्यूमर की विशिष्टता में कमी वाले एंटीबॉडी को संचलन प्रणाली द्वारा समाप्त किया जा सकता है, जिससे एडीजी दवाओं को जीजी उद्धरण; डीप जीजी कोटे; ट्यूमर के ऊतकों तक पहुंचने से पहले। इस कारण से, साइटोटॉक्सिक ड्रग्स आमतौर पर एंटीजन के पता लगाने और बंधन को रोकने के लिए एमएबी के एफसी हिस्से या निरंतर क्षेत्र से जुड़े होते हैं।

क्योंकि इन 150kDa एंटीबॉडी अणुओं में न केवल संयुग्मन के लिए कई प्राकृतिक साइटें हैं, बल्कि अन्य प्रतिक्रिया साइटों के लिए भी संशोधित किया जा सकता है, सभी एडीसी एंटीबॉडी वर्तमान में IgG अणु हैं। आईजीजी अणु का लाभ लक्ष्य प्रतिजन के लिए इसकी उच्च आत्मीयता और रक्त में एक लंबे समय तक आधा जीवन है, जो ट्यूमर साइट पर बढ़े हुए संचय की ओर जाता है। अन्य आईजीजी अणुओं की तुलना में, आईजीजी 1 और आईजीजी 3 में बहुत मजबूत एंटीबॉडी-निर्भर साइटोटोक्सिसिटी (एडीसीसी) और पूरक-निर्भर साइटोटॉक्सिसिटी (सीडीसी) है, लेकिन क्योंकि आईजीजी 3 का आधा जीवन कम है, इसलिए यह एडीसी दवाओं के लिए एक आदर्श विकल्प नहीं है। इसके अलावा, IgG2 और IgG4 के साथ तुलना में, IgG1 द्वारा सेल में गठित काज कम करना आसान है, इसलिए सिस्टीन उत्पादन के आधार पर एडीसी दवाओं का उत्पादन करना मुश्किल है। इसलिए, क्योंकि IgG1 में अपेक्षाकृत मजबूत ADCC और CDC, लंबे समय तक आधा जीवन और आसान उत्पादन होता है, इसलिए वर्तमान में अधिकांश ADC दवाओं का निर्माण IgG1 मचान [3] का उपयोग करके किया जाता है।

एडीसी की प्रतिरक्षात्मकता आधे जीवन के घूमने के मुख्य निर्धारकों में से एक है। प्रारंभिक एडीसी ने मानव शरीर में एक मजबूत, तीव्र प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया (एचएएमए) के लिए माउस मोनोक्लोनल एंटीबॉडी का उपयोग किया। वर्तमान में, अधिकांश एडीसी मानवकृत एंटीबॉडी या पूरी तरह से मानवकृत एंटीबॉडी का उपयोग करते हैं।

सामान्य तौर पर, एडीसी आर्किटेक्चर के लिए आदर्श एमएबी एक मानवीय या पूरी तरह से मानवकृत आईजीजी 1 अणु होना चाहिए जो स्वस्थ कोशिकाओं के साथ क्रॉस-रिएक्ट किए बिना ट्यूमर कोशिकाओं को चुनिंदा रूप से बांध सकता है। इसके अलावा, एडीसी आंतरिककरण सफल उपचार के लिए एक पूर्ण कारक के बजाय एक महत्वपूर्ण कारक हो सकता है।

1.3 विष अणु का चयन (पेलोड)

एडीसी दवा विकास की सफलता में टॉक्सिन अणु एक महत्वपूर्ण कारक हैं। शरीर में इंजेक्ट किए जाने वाले एंटीबॉडी का केवल एक छोटा हिस्सा ठोस ट्यूमर ऊतकों में जमा होता है, इसलिए सबसे पहले उप-नैनोमोलर विषाक्त अणु (0.01-0.1nM का IC50 मूल्य) है। उचित पेलोड। इसके अलावा, जहरीले अणुओं में उपयुक्त कार्यात्मक समूह होने चाहिए जो युग्मित हो सकते हैं, मजबूत साइटोटोक्सिसिटी होते हैं, हाइड्रोफोबिक होते हैं, और शारीरिक परिस्थितियों में बहुत स्थिर होते हैं।

वर्तमान में एडीसी दवा के विकास के लिए उपयोग किए जाने वाले विषाक्त अणुओं को दो श्रेणियों में विभाजित किया जा सकता है: सूक्ष्मनलिका अवरोधक और डीएनए हानिकारक एजेंट, और अन्य छोटे अणु जैसे कि α-amanitin (चयनात्मक आरएनए पोलीमरेज़ II अवरोधक) भी अध्ययन [12] के अंतर्गत हैं। पूर्व का प्रतिनिधित्व MMAE और MMAF (फ्री ड्रग IC50: 10-11-10-9M) सिएटल के जेनेटिक्स और DM1 और DM4 (फ्री ड्रग IC50: 10-11-10-9M) द्वारा किया गया है जिसे ImmunoGenen द्वारा विकसित किया गया है। बाद में कैलीकेमिसिन, ड्यूकोर्माइकिन्स और स्पाइरोजेन पीबीडी (मुफ्त दवा IC50&लेफ्ट; 10-9M) द्वारा दर्शाया गया है। इन टॉक्सिन्स के नैदानिक ​​चरण में विकसित होने और विकसित होने के लिए संबंधित एडीसी दवाएं हैं। कई कंपनियां अपने स्वयं के पेलोड भी विकसित कर रही हैं, जैसे कि नर्वियानो मेडिकल साइंस, MersanaTherapeutics और अन्य कंपनियां।

1.4 लिंकर का चयन

हालांकि फार्माकोकाइनेटिक्स, फार्माकोलॉजी और चिकित्सीय खिड़कियों के संदर्भ में, ट्यूमर कोशिकाओं के प्रकार के अनुसार विशिष्ट एंटीबॉडी और पेलोड का चयन करना महत्वपूर्ण है, एंटीबॉडी और पेलोड को विवश करने के लिए उपयुक्त लिंकर्स का चयन सफल एडीसी निर्माण की कुंजी है। आदर्श लिंकर निम्नलिखित शर्तों को पूरा किया जाना चाहिए: (1) लिंकर को रक्त परिसंचरण प्रणाली में स्थिर होना चाहिए, और यह ट्यूमर कोशिकाओं में या इसके निकट स्थित होने पर सक्रिय पेलोड को जल्दी से जारी कर सकता है। लिंकर की अस्थिरता समय से पहले पेलोड की रिहाई को जन्म देगी, जिसके परिणामस्वरूप सामान्य ऊतक होंगे। कोशिका क्षति। एक नैदानिक ​​अध्ययन भी दिखा रहा है कि मखमल एल्कलॉइड की एडीसी स्थिरता प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं से संबंधित है। इसलिए, एंटीबॉडी, ट्यूमर ऊतक और पेलोड के संयोजन के लिए, लिंकर को सर्वोत्तम स्थिरता के साथ निर्धारित करना बहुत महत्वपूर्ण है। (2) एक बार एडीसी को टार्गेट टिशू टिशू में इंटर्नलाइज करने के बाद, लिंकर को तेजी से क्लीव होने और विषाक्त अणुओं को छोड़ने की क्षमता रखने की आवश्यकता होती है। (३) हाइड्रोफोबिसिटी भी लिंकर द्वारा मानी जाने वाली एक महत्वपूर्ण विशेषता है। हाइड्रोफोबिक लिंकिंग समूह और हाइड्रोफोबिक पेलोड आमतौर पर एडीसी छोटे अणुओं के एकत्रीकरण को बढ़ावा देते हैं, जिससे इम्यूनोजेनेसिटी होती है।

लिंकर्स वर्तमान में दो श्रेणियों में विभाजित हैं: एक क्लीवेबल लिंकर्स (एसिड-लेबाइल लिंकर्स, प्रोटीज क्लीवेबल लिंकर्स, डिसल्फाइड लिंकर्स), एडीसी दवाओं का मुख्य प्रकार है; अन्य नॉन-क्लीवेबल लिंकर्स है, और अंतर यह है कि यह सेल के अंदर डिग्रेडेड है या नहीं।

क्लीवबल लिंकर रक्त प्रणाली और ट्यूमर कोशिकाओं के वातावरण में अंतर का लाभ उठाने के लिए डिज़ाइन किया गया है। उदाहरण के लिए, एसिड-संवेदी लिंकर्स आमतौर पर रक्त में बहुत स्थिर होते हैं, लेकिन कम पीएच और तेजी से नीचा के साथ लाइसोसोम में अस्थिर होते हैं, सक्रिय सक्रिय विषाक्त अणु (मायलोटरग (रत्नटुजैब ओजोगोलिन)) जारी करते हैं। इसी तरह, प्रोटीज के प्रति संवेदनशील क्लीवेबल लिंकर्स रक्त में स्थिर होते हैं, लेकिन प्रोटीज़ से भरपूर लाइसोसोम (उनके विशिष्ट प्रोटीन अनुक्रमों को पहचानते हुए), वे तेजी से सक्रिय जहरीले अणुओं को छोड़ने के लिए क्लीव किए जाते हैं, ठीक उसी तरह जैसे कि वैल-सिटेज लिंकेज इंट्रासेल्युलर द्वारा तेजी से हाइड्रोलाइज्ड होता है। कैथेप्सिन (Adcetris (brentuximab vedotin))। डिज़ाइन किया गया डाइसल्फ़ाइड क्रॉस-लिंक्ड लिंकर, इंट्रासेल्युलर कम ग्लूटाथियोन की उच्च-स्तरीय अभिव्यक्ति का उपयोग करता है, और घटा हुआ डाइसल्फ़ाइड बॉन्ड सेल में विषाक्त अणुओं (IMGN-901 (एंटी-सीडी 56-मेयटेसन)) को छोड़ता है।

गैर-क्लीवेबल लिंकर प्रोटीज डिग्रेडेशन के प्रतिरोधी स्थिर बांड से बना है और रक्त में बहुत स्थिर है। यह एडीसी एंटीबॉडी घटकों पर पूरी तरह से साइटोप्लाज्म और लाइसोसोमल प्रोटीज द्वारा अपमानित होने पर निर्भर करता है, और अंत में कैंसर कोशिकाओं को मारने के लिए अपमानित एंटीबॉडी से प्राप्त अमीनो एसिड अवशेषों से जुड़ा एक पेलोड जारी करता है (जैसे कि एडो-ट्रिस्टुज़ुमैब इमाटेसिन, टी-डीएम 1, या कडिसीला)। उसी समय, एडीसी दवाएं जो लिंकर को काट नहीं सकती हैं उन्हें अतिरिक्त रूप से जारी नहीं किया जा सकता है, और जीजी उद्धरण द्वारा पास के कैंसर कोशिकाओं को नहीं मार सकता है;

बेशक, लिंकर प्रकार की पसंद लक्ष्य चयन से निकटता से संबंधित है। क्लीवेबल लिंकर के साथ एडीसी दवाओं में, लक्ष्य बी सेल एंटीजन (CD19, CD20, CD21, CD22, CD79B, CD180) हैं, जो विवो में बहुत प्रभावी साबित हुए हैं। इसके विपरीत, अनुपयोगी लिंकर्स के साथ एडीसी दवाओं में, ऐसे लक्ष्य जिन्हें विवो में एंडोसाइटोइड होने की पुष्टि की गई थी और तेजी से लाइसोसोम में ले जाया गया था, उनमें CD22 और CD79b शामिल हैं।

ट्यूमर कोशिकाओं में मुफ्त दवाओं की विशिष्ट रिलीज सुनिश्चित करने के लिए लिंकर का अंतिम लक्ष्य है, और दवा विषाक्तता का नियंत्रण भी बहुत महत्वपूर्ण है। अंत में, एडीसी दवाओं की प्रभावशीलता और विषाक्तता को संतुलित करने के लिए उपयुक्त लिंकर, लक्ष्य और जहर अणु का चयन कैसे करें, यह तय करने के लिए केस-बाय-केस विश्लेषण की आवश्यकता है।

2. एडीसी दवा विकास का इतिहास मुख्य चार तत्वों के परिवर्तन को देखता है

ऑन्कोलॉजी दवाओं के विकास का पता बीसवीं शताब्दी के मध्य तक लगाया जा सकता है। यह पता चला कि नाइट्रोजन सरसों तेजी से विभाजित कैंसर कोशिकाओं को लक्षित करके व्यक्तिगत अस्थि मज्जा और लिम्फोइड ऊतकों को नष्ट करते हैं। इस तरह की दवाओं में फोलिक एसिड और प्यूरीन एनालॉग्स (मेथोट्रेक्सेट और 6-मर्कैप्टोप्यूरिन), माइक्रोट्यूब्यूल पॉलीमराइज़ेशन इनहिबिटर / प्रमोटर (विनाका एल्कलॉइड्स एंड टैक्सन्स) और डीएनए डिस्ट्रॉयर (एंथ्रासाइक्लिन और नाइट्रोजन) सरसों शामिल हैं [2]। चूंकि प्रारंभिक कैंसर उपचार दवाओं ने न केवल कैंसर कोशिकाओं को लक्षित किया, बल्कि शरीर में सभी विभाजित कोशिकाओं पर एक हत्या का प्रभाव पड़ा, जिससे मरीजों में गंभीर दुष्प्रभाव हुए, इसने दवा की खुराक और दवा के चिकित्सीय सूचकांक को सीमित कर दिया (अधिकतम सहन किया) खुराक / न्यूनतम प्रभावी खुराक) बहुत कम है, उपचार खिड़की संकीर्ण है। एडीसी दवाएं विशिष्ट कैंसर कोशिकाओं को विषाक्त यौगिकों के चयनात्मक वितरण को सक्षम कर सकती हैं।

2.1 पहली पीढ़ी के एडीसी ड्रग्स

पहली पीढ़ी के एडीसी दवाओं में माइटोमाइसिन सी, इडरुबिसिन, एंथ्रासाइक्लिन, एन-एसिटाइल मेलफैलन, डॉक्सोरूबिसिन, विंका एल्कलॉइड्स, और मेथोट्रेक्सेट जैसी एंटीट्यूमर ड्रग्स मुख्य रूप से नॉन-क्लीवेबल से गुजरती हैं। लिंकर (एमाइड या स्यूसिनमाइड) को युग्मित किया जाता है। एंटीबॉडी।

2000 में, यूएस एफडीए ने पहली एंटीबॉडी-संयुग्मित दवा जेमटुजुमाब ओजोगैमिकिन (व्यापार नाम Mylotarg, Wyeth, Pfizer की एक सहायक कंपनी) को मंजूरी दी। लक्ष्य था CD33। Gemtuzumab Ozogamicin में तीन भाग होते हैं: 1) Recombinant humanized IgG4 kappa मोनोक्लोनल एंटीबॉडी Gemtuzumab; 2) साइटोटॉक्सिक एन-एसिटाइल गामा कैलीकेमिसिन; 3) एसिड-क्लीजिंग प्रकार जिसमें 4- (4-एसिटाइलफेनोक्सी) -बुटानोइक एसिड (एसीब्यूट) और 3-मिथाइल -3-मर्कैप्टोब्यूटेन हाइड्राजाइड (डाइमेथाइलहाइड्राजाइड) फंक्शनल लिंकर अणु होता है। लिंकर अणु covalently मोनोक्लोनल एंटीबॉडी, और दवा-एंटीबॉडी अनुपात ADR औसत 2 से 3 के लिए कैलीकेमिकिन को जोड़ता है। लक्ष्य कोशिकाओं द्वारा एन्डोसाइटोज किए जाने के बाद, ड्रग हाइड्रोलाइजिंग लिंकर से कैलीकेमिसिन जारी करता है, जिससे सेल-चक्र की गिरफ्तारी से दुगना हुआ डीएनए टूटना शुरू होता है। और एपोप्टोसिस। इस दवा का उपयोग CD33 पॉजिटिव एक्यूट माइलॉयड ल्यूकेमिया के इलाज के लिए किया जाता है।

बाद में, यह पाया गया कि अन्य एंटी-कैंसर दवाओं की तुलना में Gemtuzumab Ozogamicin के कोई महत्वपूर्ण नैदानिक ​​लाभ नहीं हैं, और इसमें जिगर की गंभीर विषाक्तता है। 2010 में, Gemtuzumab Ozogamicin की लिस्टिंग के 10 साल बाद, इसने बाजार से हटने की पहल की। Gemtuzumab Ozogamicin की संभावित उपचार कमियों में लिंकर की अस्थिरता शामिल है, जिसमें लगभग 48 घंटों में 50% रासायनिक दवा जारी होती है; दवा में कैलीकेमिसिन अत्यधिक हाइड्रोफोबिक है, मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के साथ बंधन दर 50% है, विषाक्तता अधिक है, सीएमसी गरीब। इसके अलावा, ऐसे अध्ययन हैं जो दिखाते हैं कि मोनोक्लोनल एंटीबॉडी Gemtuzumab को एफ्लक्स पंप (MDR1 और MRP1) द्वारा कोशिकाओं से साफ किया जा सकता है, और अन्य कैंसर-रोधी दवाओं की तुलना में इसका कोई महत्वपूर्ण नैदानिक ​​प्रभाव नहीं है।

२.२ दूसरी पीढ़ी के एडीसी ड्रग्स

मोनोक्लोनल एंटीबॉडी दवाओं के तेजी से विकास के लगभग 10 वर्षों के बाद, और अधिक प्रभावी कैंसर विरोधी छोटे अणु दवाओं की खोज की गई है (100-1000 बार)। दूसरी पीढ़ी की एडीसी दवाओं में पहली पीढ़ी के एडीसी दवाओं की तुलना में बेहतर सीएमसी गुण होते हैं। दूसरी पीढ़ी की दवाओं के प्रतिनिधियों में ब्रेंटुक्सिमाब वेदोटिन, एडो-ट्रैस्टुजुमाब इमाटसाइन, इनोटुज़ुमाब ओजोगैमिकिन शामिल हैं।

हालांकि, दूसरी पीढ़ी की दवाओं में एक संकीर्ण चिकित्सीय खिड़की होती है। मुख्य कारण यह है कि उनके पास कम-लक्ष्य विषाक्तता है और ट्यूमर लक्ष्य के लिए गैर-बाध्यकारी छोटे अणु दवा एंटीबॉडी के साथ प्रतिस्पर्धा करते हैं। दूसरी पीढ़ी में अलग-अलग दवा एंटीबॉडी अनुपात (डीएआर) 0-8 हैं। आमतौर पर DAR 4 से अधिक होता है, यह विवो [3] में कम सहिष्णुता, उच्च प्लाज्मा निकासी दक्षता और कम प्रभावकारिता दिखाएगा। उदाहरण के लिए, ब्रेंटुक्सिमैब वेदोटिन 4 है, एडो-ट्रैस्टुजुमाब इत्मेन्सिन 3.5 है, और इनोटुज़ुमब ओजोगैमिकिन 6 है।

1) एडिसट्रिस

Brentuximab vedotin (व्यापार नाम Adcetris) संयुक्त रूप से सिएटल जेनेटिक्स और मिलेनियम (टेकेडा फार्मास्यूटिकल्स की एक सहायक) द्वारा विकसित किया गया था, और यूएस एफडीए द्वारा अगस्त 2011 में अनुमोदित किया गया था। लक्ष्य CD30 है, जिसमें तीन भाग शामिल हैं: 1) CD30 लक्ष्यीकरण chimerism टाइप करें IgG1 kappa मोनोक्लोनल एंटीबॉडी Brentuximab; 2) सूक्ष्मनलिका अवरोध करनेवाला MMAE (मोनोमेथिल ऑरिस्टैटिन E); 3) प्रोटीज क्लीवेज प्रकार लिंकर अणु पुरुषमिडोकैप्रोइल-वाइल-सिट्रुलिनिल-पी-एमिनोबेन्जाइलोक्सीकार्बोनेल (एमसी-वल-सिट-पीएबीसी)। लिंकर सहसंयोजक जोड़े MMAE सिस्टीन अवशेषों के माध्यम से मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के लिए, और ड्रग-टू-एंटीबॉडी अनुपात DAR का औसत 3 से 5 है। ब्रेंटक्सिमैब वेदोटिन को लक्ष्य सेल द्वारा आंतरिक किए जाने के बाद, एमटीएई प्रोटीज द्वारा cleaved ट्यूब्युलिन से बंध सकता है और सेल को नष्ट कर सकता है # 39GG एस सूक्ष्मनली नेटवर्क, सेल चक्र गिरफ्तारी और apoptosis के लिए अग्रणी। संकेत हैं हॉजकिन जीजी के लिंफोमा, सिस्टेमिक एनाप्लास्टिक बड़े सेल लिंफोमा, मेंटल सेल लिंफोमा और माइकोसिस फफूंद।

2) कडिसीला

Ado-trastuzumab emtansine (व्यापार नाम Kadcyla) Genentech (Roche की एक सहायक) द्वारा विकसित किया गया था, और फरवरी 2013 में US FDA द्वारा अनुमोदित किया गया था। लक्ष्य HER2 है, जिसमें तीन भाग शामिल हैं: 1) Trastuzumab HER2 एंटी को लक्षित करते हुए; 2) स्थिर थिओथर लिंकर एमसीसी (4- [एन-मेनिमिडोमिथाइल] साइक्लोहेक्सेन-1-कार्बोक्जिलेट); 3) माइटान्सिन व्युत्पन्न प्रकार के माइक्रोट्यूब्यूल अवरोधक डीएम 1। MCC-DM1 कॉम्प्लेक्स को एमटैनसीन कहा जाता है। औसत दवा एंटीबॉडी अनुपात DAR 3.5 है। Ado-trastuzumab emtansine HER2 सिग्नलिंग मार्ग को बाधित करके और सूक्ष्मनलिका नेटवर्क को नष्ट करके सेल चक्र गिरफ्तारी और एपोप्टोसिस को प्रेरित करता है। संकेत मेटास्टैटिक स्तन कैंसर है जो एचईआर 2-पॉजिटिव है और अकेले या संयोजन में कम से कम ट्रैस्टुजुमाब और टैक्सेन प्राप्त किया है।

3) बेस्पोंसा

Inotuzumab Ozogamicin (व्यापार नाम Besponsa) फाइजर और USB द्वारा संयुक्त रूप से विकसित किया गया था। इसे जून 2017 में यूरोपीय मेडिसिन एजेंसी (ईएमए) द्वारा अनुमोदित किया गया था और अगस्त 2017 में यूएस एफडीए द्वारा अनुमोदित किया गया था। लक्ष्य CD22 है, जिसमें तीन भाग होते हैं संरचना: 1) रिकॉम्बिनेंट मानवकृत IgG4 kappa मोनोक्लोनल एंटीबॉडी Inotuzumab; 2) एन-एसिटाइल-गामा-कैलीकेमिसिन जो इंट्रासेल्युलर डबल-फंसे डीएनए के टूटने का कारण बन सकता है; 3) एसिड अस्थिर क्लीवेबल लिंकर अणु, जो 4- (4-एसिटाइलफेनोक्सी) -बुटानोइक एसिड (एसीब्यूट) और 3-मिथाइल-3-मर्कैप्ट्युटेनहाइड्राजाइड (जिसे डाइमिथाइलहाइड्राइड के रूप में भी जाना जाता है) द्वारा गठित एक घनीभूत है। लिंकर अणु जोड़े को मोनोक्लोनल एंटीबॉडी को एन-एसिटाइल-cal-कैलीकेमिसिन का भार देता है। प्रत्येक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी का औसत पेलोड 6 है और वितरण रेंज 2 से 8 है। जब इनोटुज़ुमब ओजोगैमिकिन बी 22 कोशिकाओं पर सीडी 22 एंटीजन से जुड़ता है, तो इसे कोशिकाओं में आंतरिक रूप से बदल दिया जाता है, और कोशिकाओं को नष्ट करने के लिए साइटोटेकिक एजेंट जारी किया जाता है। संकेत वयस्क के उपचार के लिए मोनोथेरापी है या दुर्दम्य CD22 पॉजिटिव बी-सेल अग्रदूत तीव्र लिम्फोब्लासटिक ल्यूकेमिया (ALL), उन रोगियों के लिए उपयुक्त है, जिन्हें कम से कम एक टाइरोसिन कीन इनहिबिटर (TKI) उपचार विफलता प्राप्त हुई है या अपवर्तक बी। -सेल अग्रदूत तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया (ALL) जो फिलाडेल्फिया गुणसूत्र धनात्मक (Ph +) हैं।

2.3 तीसरी पीढ़ी के एडीसी ड्रग्स

तीसरी पीढ़ी की दवाओं की कुंजी साइट-विशिष्ट बाइंडिंग है, जो स्पष्ट DAR के साथ एंटीबॉडी-संयुग्मित दवाओं को सुनिश्चित कर सकती है। इसके अलावा, एंटीबॉडी अनुकूलन, लिंकर्स और छोटी अणु दवाएं एडीसी दवाओं के चिकित्सीय प्रभाव में काफी सुधार कर सकती हैं। प्रतिनिधि दवाएं पोलटुजुमाब वेदोटिन, एनफोर्टुमब वेदोटिन, फैम-ट्रास्टुज़ुमाब डेरुक्तेकैन हैं। मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के लिए छोटे अणु दवाओं के विशिष्ट बंधन के माध्यम से, 2 या 4 के डीएआर मान के साथ एंटीबॉडी-संयुग्मित दवाओं के विकास ने दवा की विषाक्तता और अनबाउंड मोनोक्लोनल एंटीबॉडी में वृद्धि नहीं की है, काफी सुधार दवा स्थिरता और फार्माकोकाइनेटिक्स ड्रग गतिविधि और कोशिकाओं के साथ बाध्यकारी गतिविधि। निचले प्रतिजन स्तर।

1) पॉलीवी

Polatuzumab vedotin (व्यापार नाम, Polivy) को US FDA द्वारा जून 2019 में मंजूरी दी गई थी। इसे मूल रूप से Genentech (Roche की एक सहायक कंपनी) और सिएटल जेनेटिक्स द्वारा संयुक्त रूप से विकसित किया गया था। बाद में, Sinochem Pharmaceuticals (Roche Holdings) को दवा अनुसंधान और विकास प्राधिकरण प्रदान किया गया। लक्ष्य CD79b है, जिसमें तीन भाग होते हैं: 1) पुनः संयोजक humanized IgG1 kapppa मोनोक्लोनल एंटीबॉडी Polatuzumab लक्ष्य CD79b; 2) क्लीवेबल mc-val-cit-PABC (मेनिमिडोकैप्रोइल-वाइल-सिट्रुलिनिल- paminobenzyloxycarbonyl) Linker; 3) छोटी अणु दवा MMAE (मोनोमेथिल औरिस्टैटिन E)। एंटीबॉडी और MMAE सहसंयोजक के माध्यम से cysteine ​​को सहसंबद्ध थे। औसत डीएआर 3 ~ 4 था। इसे आग रोक फैलाने के उपचार के लिए बेंडामुस्टाइन और रीटक्सिमैब के साथ संयोजन में उपयोग करने की मंजूरी दी गई थी। बी-सेल लिंफोमा के साथ वयस्क रोगी।

२) पद्सेव

एनफोर्टमब वेदोटिन (व्यापार नाम, पडसेव) को संयुक्त रूप से एगेंसिस (एस्टेलस की एक सहायक) और सिएटल जेनेटिक्स द्वारा विकसित किया गया था, और लिस्टिंग के लिए दिसंबर 2019 में यूएस एफडीए द्वारा अनुमोदित किया गया था। लक्ष्य NECTIN4 है, Enfortumab vedotin तीन भागों से बना है: 1) Recombinant पूरी तरह से मानव IgG1 kappa मोनोक्लोनल एंटीबॉडी enfortumab; 2) क्लीवेबल mc-val-cit-PABC लिंकर अणु, अर्थात् मेनिमिडोकैप्रोइल-वेलाइल -सीट्रॉलिनिल-पी-एमिनोबेनज़ीक्लोरैकार्बनील प्रकार; 3) लघु अणु दवा MMAE, मोनोमेथाइल औरिस्टैटिन ई। MMAE को लिंकर के माध्यम से मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के सिस्टीन में जोड़ा जाता है, और मोनोक्लोनल एंटीबॉडी DAR को दवा का औसत अनुपात 3.8: 1. यह उन वयस्क रोगियों के लिए स्वीकृत है जिन्हें पहले PD- प्राप्त हो चुका है। 1 या पीडी-एल 1 अवरोधक और स्थानीय रूप से उन्नत या मेटास्टेटिक यूरोटेलियल कार्सिनोमा के लिए प्लैटिनम युक्त कीमोथेरेपी।

3) एनहर्टु

फैम-ट्रास्टुज़ुमब डेरुक्टेकेन (व्यापार नाम, एनहर्टू) को दिसंबर 2019 में यूएस एफडीए द्वारा अनुमोदित किया गया था और इसे दाइची सैंक्यो द्वारा विकसित किया गया था। फैम-ट्रास्टुज़ुमैब डेरुक्टेकेन एक एंटीबॉडी-संयुग्मित दवा है जो एचईआर 2 को लक्षित करता है और इसमें तीन भाग होते हैं: 1) पुनः संयोजक मानवयुक्त आईजीजी 1 कप्पा प्रकार एंटी-एचईआर 2 मोनोक्लोनल एंटीबॉडी स्टस्टुज़ुमाब; 2) कैथेप्सिन बी क्लीवेबल टेट्रापेप्टाइड जीजीएफजी अणु प्रकार लिंकर; 3) टोपोइस्टोमेरेज़ I के निषेध के पेलोड के साथ कैम्पटोथेसिन डेरिवेटिव। पेलोड को लिंकर के माध्यम से मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के सिस्टीन से जोड़ा जाता है, जिसका औसत DAR मान 8. होता है, जो कि पहले से कम से कम दो एंटी-एचईआर 2 थेरेपी प्राप्त करने वाले अनैतिक या मेटास्टेटिक एचईआर 2 पॉजिटिव स्तन कैंसर के साथ वयस्क रोगियों के इलाज के लिए स्वीकृत है। ।