मर्क एवोब्रुटिनिब: तंत्रिका क्षति / सूजन के प्रमुख बायोमार्कर को कम करने वाला पहला बीटीके अवरोधक!

जर्मन फार्मास्युटिकल दिग्गज मर्क (मर्क केजीए) ने हाल ही में 2021 में अमेरिकन एकेडमी ऑफ न्यूरोलॉजी (एएएन) की 73 वीं वार्षिक बैठक में प्लेसबो-नियंत्रित यादृच्छिक चरण II परीक्षण से डेटा की घोषणा की। परीक्षण से पता चला कि मल्टीपल स्केलेरोसिस (एमएस में) रोगियों में, मौखिक, अत्यधिक चयनात्मक बीटीके अवरोधक इवोब्रुटिनिब उपचार ने रक्त न्यूरोफिलामेंट प्रकाश श्रृंखला (एनएफएल) के स्तर को काफी कम कर दिया, जो तंत्रिका क्षति और सूजन का एक प्रमुख बायोमार्कर है।

यह उल्लेखनीय है कि एवोब्रुटिनिब पहला और एकमात्र बीटीके अवरोधक है जो एमएस रोगियों में तंत्रिका क्षति और सूजन के प्रमुख बायोमार्कर को कम करने के लिए सिद्ध हुआ है। रक्त में एनएफएल के ऊंचे स्तर न्यूरोनल क्षति और सूजन से जुड़े होते हैं, और भविष्य में मस्तिष्क शोष और रोग की प्रगति की भविष्यवाणी कर सकते हैं।

स्विट्जरलैंड के बेसल विश्वविद्यालय के अस्पताल के मल्टीपल स्केलेरोसिस सेंटर के निदेशक प्रोफेसर जेन्स कुहले ने कहा: "रक्त एनएफएल एक बायोमार्कर है जो रोग गतिविधि और उपचार प्रतिक्रिया की निगरानी कर सकता है। यह एमएस रोगियों के लिए अन्य मानक नैदानिक ​​संकेतकों की तुलना में कम बोझिल और अधिक संवेदनशील हो सकता है। ये डेटा मल्टीपल स्केलेरोसिस के नैदानिक ​​​​पाठ्यक्रम को विनियमित करने में एवोब्रुटिनिब की संभावित भूमिका में महत्वपूर्ण अंतर्दृष्टि प्रदान करते हैं, और आगे बताते हैं कि एवोब्रुटिनिब द्वारा बीटीके का निषेध मल्टीपल स्केलेरोसिस से जुड़े ऊतक क्षति को कम कर सकता है। जीजी उद्धरण;

इस प्लेसबो-नियंत्रित चरण II में मल्टीपल स्केलेरोसिस (आरएमएस) के रोगियों में एवोब्रुटिनिब के परीक्षण में, एक पोस्ट-हॉक विश्लेषण ने आधारभूत एनएफएल मूल्यों और कम से कम एक पोस्ट-बेसलाइन एनएफएल मूल्य वाले 166 रोगियों का मूल्यांकन किया। डेटा से पता चला है कि प्लेसीबो समूह की तुलना में, एवोब्रुटिनिब 75mg BID (दिन में दो बार) समूह में NfL के स्तर में 12वें और 24वें सप्ताह में सबसे बड़ी सापेक्ष कमी थी। वर्तमान में, चरण III परियोजना में 75mg बीआईडी ​​​​एक्सपोज़र समकक्ष के साथ दो बार दैनिक खुराक का मूल्यांकन किया जा रहा है, जो 2021 में रोगी नामांकन को पूरा करने की योजना बना रहा है।

इस चरण II के अध्ययन के मुख्य परिणाम 2019 में न्यू इंग्लैंड जर्नल ऑफ मेडिसिन में प्रकाशित किए गए थे। चूंकि एनएफएल में वृद्धि एमएस की नैदानिक ​​​​विकलांगता और मस्तिष्क शोष से संबंधित है, ये परिणाम, पिछले नैदानिक ​​परीक्षण डेटा के साथ संयुक्त हैं जो कमी की पुष्टि करते हैं। टी1 जीडी + घावों और वार्षिक पुनरावृत्ति दर (एआरआर) की, आगे इस परिकल्पना का समर्थन करते हैं कि एवोब्रुटिनिब के साथ बीटीके का निषेध केंद्रीय तंत्रिका तंत्र को भी प्रभावित कर सकता है। तंत्रिका तंत्र (सीएनएस) में एमएस की सूजन और प्रगतिशील पहलू।

एएएन वार्षिक बैठक में एक अन्य मौखिक रिपोर्ट में, आरएमएस रोगियों से पृथक बी कोशिकाओं में बीटीके और सक्रिय (फॉस्फोराइलेटेड) बीटीके (पीबीटीके) स्तरों का परीक्षण किया गया। परिणाम आगे एमएस रोगियों के सीएनएस विकृति पर एवोब्रुटिनिब के प्रभाव का समर्थन करते हैं। pBTK को RMS रोगियों के B सेल सबसेट में अत्यधिक व्यक्त किया जाता है, जिसमें T-bet और CXCR3 को व्यक्त करने वाली मेमोरी B कोशिकाएँ शामिल हैं। Evobrutinib मानव CNS एंडोथेलियल सेल मोनोलेयर के माध्यम से CXCR3+ मेमोरी बी कोशिकाओं के प्रवास को कम करता है, यह सुझाव देता है कि एवोब्रुटिनिब रोगजनक बी कोशिकाओं की गतिविधि को प्रभावित कर सकता है और एमएस की प्रगति को नियंत्रित कर सकता है।

इसके अलावा, 27 मई को ट्राइएमएस ऑनलाइन सम्मेलन में घोषित किए जाने वाले एक खोजपूर्ण विश्लेषण ने आरएमएस रोगियों के मस्तिष्कमेरु द्रव (सीएसएफ) में एवोब्रुटिनिब के वितरण और प्लाज्मा एकाग्रता के बीच संबंधों का मूल्यांकन किया। चरण II ओपन लेबल एक्सटेंशन (ओएलई) अध्ययन में 75 मिलीग्राम बीआईडी ​​​​के साथ इलाज किए गए एमएस रोगियों के उपसमूह से प्लाज्मा और मस्तिष्कमेरु द्रव के नमूने एकत्र किए गए थे। विश्लेषण में शामिल सभी रोगियों के मस्तिष्कमेरु द्रव में एवोब्रुटिनिब का पता चला था (एन=9)। मस्तिष्कमेरु द्रव की सांद्रता मूल रूप से मुक्त प्लाज्मा सांद्रता के समान होती है। यह इंगित करता है कि परिधीय कोशिकाओं पर बीटीके को बाधित करने के अलावा, एवोब्रुटिनिब सीएनएस में बीटीके को व्यक्त करने वाली बी कोशिकाओं और मायलोइड कोशिकाओं को भी रोक सकता है, जो एमएस की रोग प्रगति को प्रभावित कर सकता है।

मर्क हेल्थकेयर में बिजनेस डेवलपमेंट के ग्लोबल हेड डैनी बार ज़ोहर ने कहा: "सामान्य तौर पर, वर्तमान प्रीक्लिनिकल और क्लिनिकल डेटा बताते हैं कि एवोब्रुटिनिब रोग गतिविधि और प्रगति में शामिल एमएस तंत्र को बाधित कर सकता है। इसके अलावा, केंद्रीय तंत्रिका तंत्र प्रकाशित और प्रस्तुत किया गया है। सिस्टम पैठ के गुण और बहुत अधिक बीटीके अधिभोग दर, ये निष्कर्ष मल्टीपल स्केलेरोसिस वाले रोगियों के उपचार में एवोब्रुटिनिब की महान क्षमता की पुष्टि करते हैं। जीजी उद्धरण;

एवोब्रुटिनिब की रासायनिक संरचना (चित्र स्रोत: medchemexpress.cn)

मल्टीपल स्केलेरोसिस (एमएस) एक पुरानी सूजन केंद्रीय तंत्रिका तंत्र की बीमारी है और युवा लोगों में सबसे आम गैर-दर्दनाक, अक्षम करने वाला तंत्रिका संबंधी रोग है। यह अनुमान है कि दुनिया भर में लगभग 2.8 मिलियन लोग मल्टीपल स्केलेरोसिस से पीड़ित हैं। हालांकि लक्षण अलग-अलग हो सकते हैं, एमएस के सबसे आम लक्षणों में धुंधली दृष्टि, हाथ-पांव में सुन्नता या झुनझुनी और ताकत और समन्वय की समस्याएं शामिल हैं। मल्टीपल स्केलेरोसिस का पुनरावृत्ति प्रकार सबसे आम है।

Evobrutinib (M2951) वर्तमान में मल्टीपल स्केलेरोसिस (MS) के उपचार के रूप में इसकी क्षमता का पता लगाने के लिए नैदानिक ​​विकास में है। यह दवा ब्रूटन जीजी #39; s tyrosine kinase (BTK) का एक मौखिक, अत्यधिक चयनात्मक अवरोधक है। बीटीके बी लिम्फोसाइट्स और मैक्रोफेज सहित विभिन्न प्रकार की प्रतिरक्षा कोशिकाओं के विकास और कार्य में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।

एवोब्रुटिनिब को टी कोशिकाओं को सीधे प्रभावित किए बिना प्रमुख बी सेल प्रतिक्रियाओं, जैसे प्रसार, एंटीबॉडी और साइटोकिन्स की रिहाई को रोकने के लिए डिज़ाइन किया गया है। माना जाता है कि बीटीके निषेध ऑटोएंटीबॉडी-उत्पादक कोशिकाओं को रोकता है। प्रीक्लिनिकल अध्ययनों से पता चला है कि बीटीके निषेध का कुछ ऑटोइम्यून रोगों पर चिकित्सीय प्रभाव हो सकता है। वर्तमान में, वैश्विक चरण III नैदानिक ​​विकास परियोजना एमएस के उपचार के लिए एवोब्रुटिनिब का मूल्यांकन कर रही है। इस परियोजना में 2 प्रमुख चरण III अध्ययन, विकास आरएमएस 1 और 2 शामिल हैं। इवोब्रुटिनिब वर्तमान में नैदानिक ​​विकास में है और इसे किसी भी देश द्वारा अनुमोदित नहीं किया गया है।