Ayvakit उन्नत एसएम के उपचार में मजबूत प्रभावकारिता दिखाता है: कुल छूट दर 75% है!

खाका दवाओं, CStone के एक साथी, एक सटीक दवा आनुवंशिक रूप से परिभाषित कैंसर, दुर्लभ रोगों और कैंसर इम्यूनोथेरेपी में विशेषज्ञता कंपनी है । हाल ही में, कंपनी ने उन्नत प्रणालीगत मास्टोसाइटोसिस (एसएम) के साथ रोगियों के उपचार के लिए लक्षित कैंसर रोधी दवा Ayvakit (avapritinib) का मूल्यांकन करते हुए चरण I एक्सप्लोरर और चरण II पथफाइंडर नैदानिक परीक्षणों के सकारात्मक शीर्ष-लाइन परिणामों की घोषणा की।

पहले रिपोर्ट किए गए एक्सप्लोरर परीक्षण के परिणामों के अनुरूप, अयवाकिट उपचार ने मस्तूल कोशिकाओं के बोझ को काफी कम कर दिया, एक उच्च समग्र प्रतिक्रिया दर (ओआरआर: 75%) और विस्तारित समग्र अस्तित्व (ओएस) सहित पूर्ण प्रतिक्रिया दर (सीआर), और टिकाऊ नैदानिक लाभ, । इस अध्ययन में, Ayvakit आम तौर पर अच्छी तरह से सहन किया गया था, और 200 मिलीग्राम की सुरक्षा एक दिन में एक बार (QD) में सुधार दिखाया। इन आंकड़ों के आधार पर ब्लूप्रिंट दवाएं २०२० की चौथी तिमाही में अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन (एफडीए) को उन्नत एसएम के इलाज के लिए अयावाकिट के लिए एक पूरक नई दवा आवेदन (SNDA) प्रस्तुत करने की योजना बना रही हैं ।

एसएम एक दुर्लभ और दुर्बल रोग है । लगभग सभी रोगियों किट D816V उत्परिवर्तन के कारण होते हैं । मस्त कोशिकाओं के अनियंत्रित प्रसार और सक्रियण जीवन के लिए खतरा जटिलताओं का कारण बन सकते हैं। उन्नत एसएम उपप्रकारों में, आक्रामक एसएम (एएसएम) का औसत समग्र अस्तित्व (ओएस) लगभग 3.5 वर्ष है, और संबंधित हेमेटोलॉजिकल ट्यूमर (एसएम-एएचएन) के साथ एसएम का औसत ओएस लगभग 2 साल है। मस्त सेल ल्यूकेमिया (एमसीएल) का मीडियन ओएस 6 महीने से कम है। Ayvakit एसएम के लिए एक सटीक चिकित्सा है, और यह केवल अत्यधिक शक्तिशाली किट D816V अवरोधक है जो एसएम में चिकित्सकीय रूप से साबित हुआ है।

वर्तमान में, कोई अनुमोदित उपचार नहीं है जो चुनिंदा किट D816V उत्परिवर्तन को रोकता है। उन्नत एसएम के उपचार के लिए मल्टी-किनेज़ अवरोधक मिडोस्टेनिन को मंजूरी दी जाती है। आईडब्ल्यूजी मापदंड के अनुसार, ओआरआर 28% है। ओआरआर को पूर्ण छूट, आंशिक छूट या नैदानिक सुधार के रूप में परिभाषित किया गया है।

ब्लूप्रिंट दवाओं के मुख्य चिकित्सा अधिकारी, एमडी एंडी बोरल ने कहा: "उन्नत एसएम से जुड़ी मस्त सेल घुसपैठ की समस्या को हल करने के लिए नए उपचार विकल्पों की तत्काल आवश्यकता है। हालांकि चिकित्सकीय हस्तक्षेप कर रहे हैं, यह अक्सर व्यापक अंग क्षति और कम जीवित रहने की दर की ओर जाता है । ये सबसे महत्वपूर्ण डेटा Ayvakit द्वारा दिखाए गए परिवर्तनकारी प्रभावों पर जोर देते हैं: रोगी का मस्तूल सेल लोड काफी कम हो जाता है, समय के साथ लंबे समय तक चलने वाली प्रतिक्रिया गहरा जाती है, और ऐतिहासिक परिणामों की तुलना में समग्र अस्तित्व काफी लंबा होता है। एक परिणाम के रूप में इन सकारात्मक सकारात्मक के आधार पर, हमारा लक्ष्य जल्दी से रोगियों के लिए इस होनहार चिकित्सा लाने के लिए, में सुधार लाने और वर्तमान में उपलब्ध उपचार से परे उनकी उम्र का विस्तार करने के लक्ष्य के साथ है ।

एक्सप्लोरर और पायनियर परीक्षण डेटा:

इन दो परीक्षणों में, 85 रोगियों को संशोधित आईडब्ल्यूजी-एमआरटी-ईसीएनएम मानदंड (आईडब्ल्यूजी मानदंड) के अनुसार प्रभावकारिता के लिए मूल्यांकन किया गया था, जिसमें 44 रोगियों को दिन में एक बार (क्यूडी) 200 मिलीग्राम की शुरुआती खुराक के साथ इलाज किया गया था। शीर्ष परिणामों की रिपोर्ट के लिए समय सीमा: एक्सप्लोरर परीक्षण 27 मई, २०२० है, PHTHFINDER परीक्षण 23 जून, २०२० है, और केंद्र द्वारा समीक्षा की शमन मूल्यांकन सितंबर २०२० में पूरा हो जाएगा । पंजीकरण अंतिम बिंदु समग्र प्रतिक्रिया दर (ओआरआर) और प्रतिक्रिया की अवधि (DOR) की केंद्रीय समीक्षा पर आधारित है। ओआरआर को पूर्ण छूट, आंशिक छूट या परिधीय रक्त काउंट (सीआर/सीआरएच) की पूर्ण या आंशिक वसूली के नैदानिक सुधार के रूप में परिभाषित किया गया है। सभी की रिपोर्ट नैदानिक प्रतिक्रियाओं की पुष्टि की गई है ।

एक्सप्लोरर परीक्षण में, ५३ रोगियों को छूट के लिए मूल्यांकन किया जा सकता है, औसत अनुवर्ती समय २७.३ महीने था, ओआरआर ७६% (९५% CI: ६२%, ८६%), और ३६% रोगियों ने सीआर/CRh हासिल किया । औसत DOR 38.3 महीने (95% सीआई: 21.7 महीने, NE) था। औसत ओएस का अनुमान नहीं लगाया जा सकता है (95% सीआई: 46.9 महीने, एनई)।

PHTHFINDER परीक्षण के एक पूर्व निर्दिष्ट अंतरिम विश्लेषण से पता चला है कि ३२ रोगियों को छूट के लिए मूल्यांकन किया जा सकता है, १०.४ महीने के एक औसत अनुवर्ती समय के साथ, ७५% की एक ओआरआर (९५% CI: ५७%, ८९%), और 19% रोगियों ने सीआर/सीआरएच हासिल किया । इसके अलावा, आंकड़ों से पता चला है कि राहत समय के साथ गहरा करने के लिए जारी रखा, एक्सप्लोरर परीक्षण के अनुरूप दर पर । औसत DOR एतिमेबल नहीं है (95% सीआई: एनई, एनई), और ओएस का मूल्यांकन पीएचथफाइंडर परीक्षण में रोगियों के नामांकन समय के कारण नहीं किया गया था। PHTHFINDER परीक्षण के शीर्ष लाइन परिणाम Ayvakit की श्रेष्ठता का मूल्यांकन करने के लिए एक पूर्व नियोजित विश्लेषण पर आधारित हैं और पहले रिपोर्ट किए गए ओआरआर (28%) आईडब्ल्यूजी मानदंडों के आधार पर बहु-किनेज़ अवरोधक मिडोस्टेनिन का। अंतरिम विश्लेषण प्राथमिक अंत बिंदु (पी = 0.0000000016) तक पहुंच गया।

200mg QD खुराक समूह से समग्र प्रभावकारिता विश्लेषण में, ४४ रोगियों को प्रभावकारिता के लिए मूल्यांकन किया जा सकता है, और औसत अनुवर्ती समय १०.४ महीने था । इस समूह में ओआरआर 68% था, और 18% रोगियों ने सीआर/सीआरएच हासिल किया।

सुरक्षा डेटा पहले रिपोर्ट किए गए परिणामों के अनुरूप था, और कोई नया संकेत नहीं देखा गया । Ayvakit आम तौर पर अच्छी तरह से सहन किया जाता है, और सबसे प्रतिकूल घटनाओं (एई) ग्रेड 1 या 2 के रूप में सूचित कर रहे हैं । एक्सप्लोरर और PHTHFINDER परीक्षणों में, Ayvakit से पता चला है कि सभी खुराक के साथ तुलना में, 200 मिलीग्राम QD की प्रारंभिक खुराक पर सहनीयता में सुधार हुआ था। इन दो परीक्षणों में, 8.1% रोगियों ने उपचार से संबंधित प्रतिकूल घटनाओं (TRAE) के कारण Ayvakit को बंद कर दिया।

पहले रिपोर्ट किए गए एक्सप्लोरर परीक्षण के परिणामों से पता चला है कि पहले से मौजूद गंभीर थ्रोम्बोसाइटोपेनिया (ब्लूप्रिंट दवाओं के अनुमानों के अनुसार, उन्नत एसएम के साथ लगभग 10%-15% रोगियों में होता है) और 300 मिलीग्राम क्यूडी या उससे अधिक की शुरुआती खुराक इंट्राक्रैनियल हेमरेज (आईसीबी) जोखिम कारक है। इन आंकड़ों के आधार पर, ब्लूप्रिंट दवाओं ने एक्सप्लोरर और पाथफाइंडर परीक्षणों में उपचार प्रबंधन दिशानिर्देशों को लागू किया, जिसमें पहले से मौजूद गंभीर थ्रोम्बोसाइटोपेनिया के लिए बहिष्कार मानदंड, नियमित प्लेटलेट निगरानी, और गंभीर थ्रोम्बोसाइटोपेनिया के लिए आपातकालीन खुराक रुकावट दिशानिर्देश शामिल हैं । पहले से मौजूद गंभीर थ्रोम्बोसाइटोपेनिया के बिना 76 एक्सप्लोरर और पाथफाइंडर परीक्षण रोगियों में से, 2 रोगी (2.6%) एक ICB घटना थी । दो प्रतिकूल घटनाएं ग्रेड 1 और स्पर्शोन्मुख दोनों थीं । ये सुरक्षा डेटा उपचार प्रबंधन दिशानिर्देशों के नैदानिक प्रभाव को सत्यापित करते हैं।

अयवाकिट का सक्रिय दवा घटक अवाप्रितिब है, जो चुनिंदा और दृढ़ता से किट और पीडीजीएफआरए उत्परिवर्ती किनासेस को बाधित कर सकता है। दवा एक प्रकार है जिसे मैं अवरोधक सक्रिय किनेज़ संरचना को लक्षित करने के लिए डिज़ाइन किया गया है; सभी ऑन्कोजेनिक किनेस इस संरचना के माध्यम से संकेत देते हैं। Avapritinib को जीआईएसटी से संबंधित किट और पीडीजीएफआरए म्यूटेशन पर अवरोधक प्रभावों की एक विस्तृत श्रृंखला दिखाई गई है, जिसमें वर्तमान में अनुमोदित उपचारों के प्रतिरोध से संबंधित लूप म्यूटेशन को सक्रिय करने के खिलाफ मजबूत गतिविधि शामिल है।

अनुमोदित बहु-किनेज़ अवरोधकों की तुलना में, अन्य किनासे की तुलना में किट और पीडीजीडब्ल्यूआरए के लिए avapritinib काफी अधिक चयनात्मक है। इसके अलावा, avapritinib विशिष्ट रूप से D816 उत्परिवर्तन किट को चुनिंदा और बाधित करने के लिए डिज़ाइन किया गया है, जो प्रणालीगत मास्टोसाइटोसिस (एसएम) के साथ लगभग 95% रोगियों में एक आम रोग चालक है। प्रीक्लिनिकल अध्ययनों से पता चला है कि अवाप्रितिनिब उप-नैनोमोलर शक्ति के साथ किट डी 816वी को दृढ़ता से रोक सकता है और इसमें न्यूनतम ऑफ-टारगेट गतिविधि है।

Ayvakit को अमेरिकी एफडीए द्वारा जनवरी 2020 में असंयत या मेटास्टैटिक सार वाले वयस्क रोगियों के उपचार के लिए अनुमोदित किया गया था जो प्लेटलेट-व्युत्पन्न विकास कारक रिसेप्टर अल्फा (पीडीजीएफआरए) जीन (पीडीजीएफआरए डी 842वी म्यूटेशन सहित) के एक्सन 18 में उत्परिवर्तन ले जाते हैं। यह उल्लेखनीय है कि Ayvakit पहली सटीक चिकित्सा GIST के लिए मंजूरी दे दी है और GIST के खिलाफ उच्च गतिविधि के साथ पहली दवा है PDGFRA जीन के exon 18 में एक उत्परिवर्तन के साथ ।

CStone फार्मास्यूटिकल्स ब्लूप्रिंट दवाओं के साथ एक विशेष सहयोग और लाइसेंस समझौते पर पहुंच गया, और ग्रेटर चीन में Ayvakit सहित तीन दवा उंमीदवारों के विकास और व्यावसायीकरण अधिकार प्राप्त किया । इस साल मार्च में, CStone फार्मास्यूटिकल्स ताइवान, चीन में avapritinib के लिए एक नई दवा लिस्टिंग आवेदन प्रस्तुत करने की घोषणा की । इस साल अप्रैल में, CStone फार्मास्यूटिकल्स की घोषणा की है कि राष्ट्रीय चिकित्सा उत्पाद प्रशासन (NMPA) नई दवा avapritinib के लिए आवेदन स्वीकार करेंगे, 2 संकेत को कवर, अर्थात्: (1) प्लेटलेट-व्युत्पन्न विकास कारक रिसेप्टर अल्फा (PDGFRA) वयस्क रोगियों को ले जाने के रोगियों के उपचार के लिए अप्रतिषित या मेटास्टेटिक GIST के साथ exon 18 में म्यूटेशन के साथ (PDGFRA D842V उत्परिवर्तन सहित); (2) चौथी लाइन के अप्रतिष्ठित या मेटास्टैटिक सार वाले वयस्क रोगी। यह है CStone पहले नई दवा लिस्टिंग NMPA द्वारा स्वीकार किए जाते हैं, कंपनी के वाणिज्यिक परिवर्तन में एक महत्वपूर्ण कदम अंकन आवेदन है ।