उन्नत इंट्राहेपेटिक कोलेंगियोकार्सिनोमा के उपचार में सहसंयोजक एफजीएफआर अवरोधक फूटिबेटिनिब

जापानी फार्मास्युटिकल कंपनी ताइहो फार्मास्युटिकल के तहत एक ऑन्कोलॉजी कंपनी, ताइहो ऑन्कोलॉजी ने हाल ही में अमेरिकन एसोसिएशन फॉर कैंसर रिसर्च (एएसीआर) 2021 की बैठक में सहसंयोजक संयुक्त FGFR अवरोधक फ़ुटिबाटिनिब (TAS-120) चरण 2 FOENIX-CCA2 अध्ययन की घोषणा की। प्रभावकारिता और सुरक्षा डेटा। यह एक एकल-हाथ, बहु-केंद्र अध्ययन है जो स्थानीय रूप से उन्नत या मेटास्टेटिक इंट्राहेपेटिक कोलेजनियोकार्सिनोमा (इंट्राहेपेटिक कोलेंगियोकार्सिनोमा, आईसीसीए) वाले रोगियों के उपचार के लिए फ़ुटिबाटिनिब का मूल्यांकन कर रहा है, जो एफजीएफआर 2 जीन पुनर्व्यवस्था (जीन फ्यूजन सहित) करते हैं और जिन्होंने कम से कम एक प्राप्त किया है उपचार विफलता। .

परीक्षण में, FGFR2 जीन पुनर्व्यवस्था (जीन फ्यूजन सहित) वाले 103 रोगियों को, जो पहले एक या अधिक प्रणालीगत उपचार प्राप्त करते थे, स्थानीय रूप से उन्नत या मेटास्टेटिक अनारेक्टेबल iCCA रोगियों को दिन में एक बार 20 मिलीग्राम फ़ुटिबाटिनिब की खुराक प्राप्त हुई जब तक कि रोग आगे नहीं बढ़ गया या अस्वीकार्य विषाक्तता।

परिणामों से पता चला कि अध्ययन वस्तुनिष्ठ प्रतिक्रिया दर (ORR)> के प्राथमिक समापन बिंदु पर पहुंच गया; स्वतंत्र केंद्र समीक्षा और मूल्यांकन द्वारा निर्धारित २०%: फ़ुटिबाटिनिब का ओआरआर ४१.७% था। माध्यमिक समापन बिंदुओं के संदर्भ में, छूट टिकाऊ थी, जिसमें 9.7 महीने की छूट (डीओआर) की औसत अवधि, ७२% छूट ६ महीने, और रोग नियंत्रण दर (डीसीआर) ८२.५% थी। औसत प्रगति-मुक्त अस्तित्व (पीएफएस) 9.0 महीने था, औसत समग्र अस्तित्व (ओएस) 21.7 महीने था, और 72% रोगी 12 महीनों में जीवित रहे।

सुरक्षा के संदर्भ में, सामान्य उपचार-संबंधी प्रतिकूल घटनाएं (TRAE) हाइपरफोस्फेटेमिया (85%), बालों का झड़ना (33%) और शुष्क मुँह (30%) हैं। सबसे आम ग्रेड 3 ट्राई हाइपरफोस्फेटेमिया (30%) है, जो उचित उपचार के बाद गायब हो जाता है। एलिवेटेड ग्रेड 4 ट्रांसएमिनेस का मामला दर्ज किया गया था और इलाज से संबंधित किसी भी मौत की सूचना नहीं मिली थी।

अध्ययन के प्रमुख शोधकर्ता और मैसाचुसेट्स जनरल अस्पताल के कैंसर केंद्र में एक ऑन्कोलॉजिस्ट, लिपिका गोयल ने कहा: जीजी उद्धरण; FOENIX-CCA2 अध्ययन के परिणाम FGFR2 जीन फ्यूजन के साथ दुर्दम्य इंट्राहेपेटिक कोलेजनियोकार्सिनोमा वाले रोगियों के लिए बहुत महत्व रखते हैं। या अन्य पुनर्व्यवस्था। क्योंकि फ़ुटिबाटिनिब ने सार्थक चिकित्सीय छूट दिखाई, ओआरआर ४१.७% था, और छूट की दृढ़ता अच्छी थी। ये परिणाम कोलेजनोकार्सिनोमा के लिए सटीक दवा के वादे के एक और उदाहरण का प्रतिनिधित्व करते हैं, और संकेत देते हैं कि यदि अनुमोदित हो, तो फ़ुटिबाटिनिब में दुर्दम्य सीसीए उपचार विकल्पों वाले रोगियों के लिए एक नया समाधान प्रदान करने की क्षमता है। जीजी उद्धरण;

फ़ुटिबाटिनिब (TAS-120) की आणविक संरचना (तस्वीर स्रोत: macklin.cn)

फरवरी 2021 में, FOENIX-CCA2 अध्ययन के आंकड़ों के आधार पर, यूएस FDA ने FGFR2 जीन पुनर्व्यवस्था (जीन फ्यूजन सहित) और पहले प्राप्त उपचार कोलेंगियोकार्सिनोमा ( सीसीए) के मरीज। 2018 में, FDA ने CCA के इलाज के लिए फ़ुटिबाटिनिब के लिए अनाथ ड्रग पदनाम (ODD) भी प्रदान किया।

Futibatinib (TAS-120) एक अंडर-रिसर्च, मौखिक, शक्तिशाली, चयनात्मक, और अपरिवर्तनीय FGFR1, 2, 3, और 4 छोटे अणु अवरोधक है। यह वर्तमान में असामान्य FGFR1-4 जीन वाले उन्नत ठोस ट्यूमर के उपचार के रूप में विकसित किया जा रहा है। रोगियों के लिए एक संभावित उपचार (कोलेंजियोकार्सिनोमा सहित)। FGFR1-4 जीन विपथन वाले ट्यूमर में, futibatinib चुनिंदा और अपरिवर्तनीय रूप से FGFR1-4 के ATP बाइंडिंग पॉकेट से बंध सकता है, जिससे FGFR-मध्यस्थता सिग्नल ट्रांसडक्शन पाथवे का निषेध, ट्यूमर सेल प्रसार में कमी, और ट्यूमर सेल डेथ में वृद्धि हो सकती है। .

ताइहो ऑन्कोलॉजी के वरिष्ठ उपाध्यक्ष और मुख्य चिकित्सा अधिकारी, मार्टिन जे. बिरखोफर ने कहा: "चूंकि इंट्राहेपेटिक कोलेंजियोकार्सिनोमा (आईसीसीए) के रोगियों की जीवित रहने की दर आम तौर पर कम, सुरक्षित और प्रभावी नए उपचार विकल्प एक प्रमुख प्रगति का प्रतिनिधित्व करते हैं। हम यह करने के लिए तत्पर हैं। इस महत्वपूर्ण चिकित्सीय दवा के अनुमोदन का समर्थन करने के लिए इन आंकड़ों को नियामक एजेंसियों के साथ साझा करें। जीजी उद्धरण;

कोलेंजियोकार्सिनोमा (सीसीए) एक कैंसर है जो पित्त नलिकाओं में होता है और इसे इसकी शारीरिक उत्पत्ति के अनुसार वर्गीकृत किया जा सकता है: इंट्राहेपेटिक कोलेंगियोकार्सिनोमा (आईसीसीए) इंट्राहेपेटिक पित्त नली में होता है, और एक्स्ट्राहेपेटिक कोलेंगियोकार्सिनोमा (ईसीसीए) अतिरिक्त पित्त नली में होता है। . सीसीए रोगियों का निदान होने पर आमतौर पर खराब रोग का निदान देर से या देर से होता है। सीसीए की घटना एक क्षेत्र से दूसरे क्षेत्र में भिन्न होती है, और उत्तरी अमेरिका और यूरोप में घटना 0.3-3.4 / 100,000 है। ICCA के लिए 5 साल की जीवित रहने की दर (सभी SEER चरणों को एक साथ जोड़ा गया) 9% है।

सीसीए के लिए मुख्य उपचार शल्य लकीर है। यदि ट्यूमर को शल्य चिकित्सा द्वारा पूरी तरह से हटाया नहीं जा सकता है और शल्य चिकित्सा द्वारा हटाए गए ऊतक के किनारे कैंसर कोशिकाओं (जिसे सकारात्मक किनारे भी कहा जाता है) दिखाता है, तो रेडियोथेरेपी और कीमोथेरेपी का उपयोग किया जा सकता है। न तो स्टेज 3 और न ही स्टेज 4 के कैंसर को सर्जरी से पूरी तरह से हटाया जा सकता है। वर्तमान में, मानक उपचार विकल्प रेडियोथेरेपी, उपशामक देखभाल, यकृत प्रत्यारोपण, सर्जरी, कीमोथेरेपी और इंटरवेंशनल रेडियोलॉजी तक सीमित हैं।

फाइब्रोब्लास्ट ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर (FGFR) ट्यूमर सेल प्रसार, उत्तरजीविता, प्रवास और एंजियोजेनेसिस (नई रक्त वाहिकाओं के निर्माण) में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। FGFR में संलयन, पुनर्व्यवस्था, स्थानान्तरण और जीन प्रवर्धन विभिन्न प्रकार के ट्यूमर की घटना और विकास से निकटता से संबंधित हैं। FGFR2 संलयन या पुनर्व्यवस्था लगभग विशेष रूप से iCCA में होती है और 10-16% रोगियों में देखी जाती है।

Pemazyre-pemigatinib (FGFR अवरोधक, छवि स्रोत: medchemexpress.cn)

CCA लक्षित चिकित्सा के संदर्भ में, Cinda' के जैविक भागीदार Incyte द्वारा विकसित दवा Pemazyre को संयुक्त राज्य अमेरिका, यूरोपीय संघ और जापान द्वारा क्रमशः अप्रैल 2020 और मार्च 2021 में पहले प्राप्त उपचार के उपचार के लिए अनुमोदित किया गया था, FGFR2 फ्यूजन या रिलैप्स स्थानीय रूप से उन्नत या मेटास्टेटिक कोलेजनियोकार्सिनोमा वाले रोगी जिन्हें शल्य चिकित्सा द्वारा हटाया नहीं जा सकता है।

यह उल्लेखनीय है कि पेमाज़ायर संयुक्त राज्य अमेरिका, जापान और यूरोपीय संघ में कोलेजनोकार्सिनोमा के लिए पहली और एकमात्र लक्षित चिकित्सा है। दवा ट्यूमर कोशिकाओं में FGFR2 को अवरुद्ध करके ट्यूमर कोशिकाओं के विकास और प्रसार को रोक सकती है। चूंकि कोलेंगियोकार्सिनोमा गंभीर चिकित्सा आवश्यकताओं के साथ एक विनाशकारी कैंसर है, पेमाज़ायर को पहले अनाथ दवा की स्थिति, निर्णायक दवा की स्थिति, प्राथमिकता समीक्षा स्थिति और त्वरित मूल्यांकन प्रदान किया गया है।

Pemazyre' का सक्रिय फार्मास्युटिकल संघटक पेमिगेटिनिब FGFR आइसोमर्स 1, 2, और 3 के खिलाफ एक शक्तिशाली, चयनात्मक, मौखिक छोटा अणु अवरोधक है। प्रीक्लिनिकल अध्ययनों में, पेमिगेटिनिब में FGFR के साथ कैंसर कोशिकाओं के खिलाफ शक्तिशाली और चयनात्मक औषधीय गतिविधि होने की पुष्टि की गई है। जीन परिवर्तन।

संयुक्त राज्य अमेरिका, जापान और यूरोपीय संघ में Pemazyre' की विनियामक स्वीकृतियां FIGHT-202 अध्ययन पर आधारित डेटा पर आधारित हैं। अध्ययन स्थानीय रूप से उन्नत या मेटास्टेटिक कोलेंजियोकार्सिनोमा वाले रोगियों में किया गया था जिनका पहले पेमाज़ायर की प्रभावकारिता और सुरक्षा का मूल्यांकन करने के लिए इलाज किया गया था। अध्ययन के परिणाम हाल ही में यूरोपियन सोसाइटी ऑफ मेडिकल ऑन्कोलॉजी (ESMO) 2019 सम्मेलन में घोषित किए गए थे। डेटा से पता चलता है कि FGFR2 फ्यूजन या पुनर्व्यवस्था (कोहोर्ट ए) वाले रोगियों में, 15 महीने की औसत अनुवर्ती, पेमाज़ायर मोनोथेरेपी की कुल संख्या प्रतिक्रिया दर (ओआरआर) 36% (प्राथमिक समापन बिंदु) थी, और औसत अवधि प्रतिक्रिया (DoR) 7.49 महीने (द्वितीयक समापन बिंदु) थी।

दिसंबर 2018 में, सिंडा बायोटेक ने मुख्यभूमि चीन, हांगकांग, मकाऊ और ताइवान में एकल या संयुक्त चिकित्सा में तीन दवाओं (इटासिटिनिब, पारसैक्लिसिब, पेमिगेटिनिब) के नैदानिक ​​विकास को बढ़ावा देने के लिए इंसीटे के साथ एक रणनीतिक सहयोग और विशेष लाइसेंसिंग समझौता किया। और व्यावसायीकरण। सहयोग समझौते की शर्तों के अनुसार, Incyte को Cinda Bio से US$40 मिलियन का डाउन पेमेंट प्राप्त होगा, साथ ही 2019 में चीन में एक नए ड्रग एप्लिकेशन को पहली बार सबमिट करने के बाद दूसरा US$20 मिलियन नकद भुगतान प्राप्त होगा। इसके अलावा, Incyte $129 मिलियन तक के संभावित विकास मील के पत्थर भुगतान और $202.5 मिलियन तक के संभावित वाणिज्यिक मील के पत्थर भुगतान के लिए पात्र होंगे।