यूएस एफडीए ने मर्क के इनोवेटिव ट्यूमर ड्रग वेलिरेग को मंजूरी दी: वीएचएल सिंड्रोम संबंधित ट्यूमर का उपचार!--2/2

यह अनुमोदन ओपन-लेबल चरण 2 अध्ययन-004 अध्ययन (NCT03401788) के डेटा पर आधारित है। अध्ययन के परिणामों से पता चला है कि वीएचएल-संबंधित आरसीसी (एन=61), वीएचएल-संबंधित सीएनएस हेमांगीओब्लास्टोमा रोगियों (एन=24), और वीएचएल-संबंधित पीएनईटी रोगियों (एन=12) के रोगियों में, वेलिरेग उपचार ने टिकाऊ छूट दिखाई।

विशिष्ट प्रभावकारिता डेटा हैं: (1) वीएचएल-संबंधित आरसीसी वाले रोगियों में, पुष्टि की गई वस्तुनिष्ठ प्रतिक्रिया दर (ओआरआर) 49% (९५%सीआई: ३६-६२), जो सभी आंशिक प्रतिक्रिया (पीआर) थे, और प्रतिक्रिया की औसत अवधि (डीओआर) अभी तक नहीं पहुंची है (सीमा: २.८+ से २२.३+ महीने); उत्तरदाताओं के बीच (n=30), 56% (एन = १७/३०) कम से कम १२ महीनों के बाद भी राहत मिली है, और शुरुआत का समय (टीटीआर का माध्य ८ महीने (रेंज: २.७ से १९ महीने) है)। (२) वीएचएल से संबंधित सीएनएस हेमांगीओब्लास्टोमा के रोगियों में, ओआरआर 63% (95%सीआई: 41-81), पूर्ण प्रतिक्रिया दर (सीआर) 4% (एन=1) थी, और पीआर 58% (एन= 14) माध्यिका थी DoR तक नहीं पहुंचा गया है (रेंज: 3.7+ से 22.3+ महीने); उत्तरदाताओं में से, 73% (n=11/15) ने कम से कम 12 महीनों के बाद भी प्रतिक्रिया दी, और औसत TTR 3 था। महीने (रेंज: 3-11 महीने) (3) वीएचएल से संबंधित पीएनईटी के रोगियों में, ओआरआर 83% (95%सीआई: 52-98), सीआर 17% (एन=2), पीआर 67 था। % (एन = 8), और औसत डीओआर अभी तक नहीं पहुंचा था (रेंज: 10.8+ से 19.4+ महीने); उत्तरदाताओं के बीच, 50% (एन = 5/10) अभी भी कम से कम 12 महीनों के बाद जवाब दिया , और माध्य TTR 8 महीने (सीमा 3-11 महीने) थी।

सुरक्षा के संदर्भ में, वेलिरेग के साथ इलाज किए गए 15% रोगियों में गंभीर प्रतिकूल प्रतिक्रियाएं थीं, जिनमें एनीमिया, हाइपोक्सिया, एलर्जी प्रतिक्रियाएं, रेटिना टुकड़ी और केंद्रीय रेटिना नस रोड़ा (प्रत्येक में 1 मामला) शामिल हैं। प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं के कारण 3.3% रोगियों ने स्थायी रूप से दवा बंद कर दी। स्थायी विच्छेदन की ओर ले जाने वाली प्रतिकूल प्रतिक्रियाएं चक्कर आना और ओपिओइड ओवरडोज (प्रत्येक में 1.6%) थीं।

प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं के कारण 39% रोगियों ने वेलिरेग की खुराक बंद कर दी। प्रतिकूल प्रतिक्रियाएं जिनके लिए [जीजी] जीटी में खुराक में रुकावट की आवश्यकता होती है; 2% रोगियों में थकान, कम हीमोग्लोबिन, एनीमिया, मतली, पेट दर्द, सिरदर्द और फ्लू जैसी बीमारी शामिल है। प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं के कारण 13% रोगियों ने वेलिरेग की खुराक कम कर दी। खुराक में कमी की आवश्यकता वाली सबसे अधिक बार रिपोर्ट की गई प्रतिकूल प्रतिक्रिया थकान (7%) है।

वेलिरेग के साथ इलाज किए गए रोगियों में, प्रयोगशाला असामान्यताओं सहित सबसे आम प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं (≥25%) में शामिल हैं: कम हीमोग्लोबिन (93%), एनीमिया (90%), थकान (64%), और क्रिएटिनिन (64%)% में वृद्धि ), सिरदर्द (39%), चक्कर आना (38%), उच्च रक्त शर्करा (34%) और मतली (31%)।

बेल्ज़ुतिफ़ान की रासायनिक संरचना (MK-6482) (चित्र स्रोत: medchemexpress.com)

वीएचएल सिंड्रोम एक दुर्लभ आनुवंशिक बीमारी है, 36,000 लोगों में से एक इस बीमारी से पीड़ित है (दुनिया भर में 200,000 मामले, अकेले संयुक्त राज्य में 10,000 मामले)। वीएचएल सिंड्रोम वाले मरीजों में सौम्य संवहनी ट्यूमर और रीनल सेल कार्सिनोमा (आरसीसी) सहित विभिन्न प्रकार के कैंसर विकसित होने का खतरा होता है। VHL सिंड्रोम वाले 70% रोगियों में RCC होता है, जो VHL सिंड्रोम वाले रोगियों में मृत्यु का मुख्य कारण है।

वीएचएल जीन एक महत्वपूर्ण ट्यूमर शमन जीन है, और इसका उत्परिवर्तन सबसे पहले वीएचएल सिंड्रोम वाले रोगियों में खोजा गया था। वीएचएल प्रोटीन एक ट्यूमर शमन प्रोटीन है, और इसकी निष्क्रियता ट्यूमर रोगियों में हाइपोक्सिया-इंड्यूसीबल फैक्टर-2α (HIF-2α) प्रोटीन को असामान्य रूप से सक्रिय कर सकती है। वीएचएल ट्यूमर शमन प्रोटीन की यह निष्क्रियता 90% से अधिक सीसीआरसीसी ट्यूमर में देखी जाती है, जिससे कैंसर कोशिकाओं में हाइपोक्सिया-इंड्यूसीबल फैक्टर (एचआईएफ) प्रोटीन का संचय और सक्रियण होता है, जो हाइपोक्सिया संकेतों को गलत तरीके से भेजता है, जो रक्त वाहिकाओं को सक्रिय करता है और विकास को उत्तेजित करता है। सौम्य और घातक ट्यूमर के।

वेलिरेग का सक्रिय फार्मास्युटिकल घटक बेल्ज़ुटिफ़ान (एमके-6428) है, जो एक नया, शक्तिशाली, चयनात्मक, मौखिक एचआईएफ-2α अवरोधक है, जो एचआईएफ-2α को बाधित करने, कोशिका वृद्धि, प्रसार को रोकने और असामान्य रक्त वाहिका गठन को रोकने का लक्ष्य रखता है। Belzutifan को पेटोलोन थेरेप्यूटिक्स द्वारा विकसित किया गया था, और मर्क ने मई 2019 में 1.05 बिलियन अमेरिकी डॉलर के डाउन पेमेंट और 1.15 बिलियन अमेरिकी डॉलर के मील के पत्थर के भुगतान के साथ पेटोलोन थेरेप्यूटिक्स का अधिग्रहण किया।

वर्तमान में, कई नैदानिक ​​अध्ययनों में Belvutifan का मूल्यांकन किया जा रहा है। वीएचएल-संबंधित ट्यूमर वाले रोगियों के उपचार के लिए चरण 2 अध्ययन-004 अध्ययन (एनसीटी03401788) के अलावा, बेलज़ुतिफ़ान [जीजी] #39; की नैदानिक ​​विकास योजना में उन्नत आरसीसी (एमके-) के उपचार के लिए चरण III परीक्षण भी शामिल है। 6482-005; NCT04195750), और उन्नत किडनी कैंसर चरण I / II खुराक वृद्धि और खुराक विस्तार परीक्षण (NCT02974738) सहित उन्नत ठोस ट्यूमर का उपचार।