इनहिबिटर लुपकिनिस: बायोप्सी प्रकार के बावजूद, यह गुर्दे की छूट में सुधार करता है!

औरिनिया फार्मा एक बायोफार्मास्युटिकल कंपनी है जो किडनी की बीमारी और ऑटोइम्यून बीमारियों के लिए नवीन उपचारों के विकास के लिए समर्पित है। हाल ही में, कंपनी ने दो प्रमुख नैदानिक ​​परीक्षणों, AURA-LV और AURORA 1 में ल्यूपस नेफ्रैटिस (LN) के उपचार के लिए मौखिक दवा Lupkynis (voclosporin) के अतिरिक्त प्रभावकारिता डेटा की नेशनल किडनी फाउंडेशन (NKF) 2021 स्प्रिंग क्लिनिकल मीटिंग में घोषणा की। .. परिणामों से पता चला कि निदान के समय रोग की प्रगति की परवाह किए बिना, ल्यूपकिनिस में गुर्दे की छूट में सुधार करने की क्षमता है। मायकोफेनोलेट मोफेटिल (एमएमएफ) और अकेले कम खुराक वाली मौखिक कॉर्टिकोस्टेरॉइड थेरेपी की तुलना में, ल्यूपकिनिस ने एमएमएफ और कम खुराक मौखिक कॉर्टिकोस्टेरॉइड थेरेपी के साथ मिलकर बायोप्सी उपसमूह में चिकित्सीय लाभ उत्पन्न किया।

ल्यूपस नेफ्रैटिस (एलएन) ऑटोइम्यून सिस्टमिक ल्यूपस एरिथेमेटोसस (एसएलई) की सबसे गंभीर और आम जटिलताओं में से एक है। यह अपरिवर्तनीय गुर्दे की क्षति का कारण बन सकता है और गुर्दे की विफलता, हृदय संबंधी घटनाओं और मृत्यु के जोखिम को काफी बढ़ा सकता है। MMF और कम खुराक वाली ओरल कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स को LN के उपचार के लिए देखभाल का मानक (SoC) माना जाता है। जनवरी 2021 में, Lupkynis को US FDA द्वारा अनुमोदित किया गया और LN के उपचार के लिए पहली मौखिक चिकित्सा बन गई। दवा के संकेत हैं: सक्रिय एलएन के साथ वयस्क रोगियों के उपचार के लिए एक पृष्ठभूमि प्रतिरक्षादमनकारी उपचार योजना के साथ संयुक्त।

कॉन्फ्रेंस स्पीकर, कोलंबिया यूनिवर्सिटी इरविन मेडिकल सेंटर में ल्यूपस सेंटर के संस्थापक और निदेशक और गठिया के लिए नैदानिक ​​​​परीक्षणों के निदेशक, एंका डी। अस्कानेज़, एमडी, ने कहा: जीजी quot; एलएन रोगी कभी-कभी निदान में देरी करते हैं और उपचार के लिए अक्सर अधूरी प्रतिक्रिया होती है, जो गुर्दे की क्षति को बढ़ाता है। और अन्य बीमारियों से जटिलताओं की संभावना। ये डेटा रोग वर्गीकरण की परवाह किए बिना, एलएन को नियंत्रित करने के लिए एक महत्वपूर्ण उपकरण के रूप में लुपकिनिस की क्षमता का समर्थन करते हैं। जीजी उद्धरण;

AURA-LV अध्ययन और AURORA 1 अध्ययन के 532 रोगियों के डेटा को LN बायोप्सी वर्गीकरण के पूर्ण वृक्क प्रतिक्रिया (CRR) पोस्ट-हॉक विश्लेषण में एकीकृत किया गया था। AURA-LV अध्ययन और AURORA 1 अध्ययन डिजाइन और रोगी आबादी में समान हैं। दो अध्ययनों का डेटा दिन में दो बार 23.7 मिलीग्राम लुपकिनिस की अनुशंसित खुराक (AURA-LV n=89, AURORA 1 n=179) या एक मिलान प्लेसबो (AURA-LV n=88, AURORA 1 n) के साथ इलाज किए गए रोगियों से है =१७८), सारांश विश्लेषण के लिए उपयोग किया जाता है। ल्यूपस नेफ्रैटिस (एलएन) को इसके पैथोलॉजिकल परिवर्तनों के अनुसार छह प्रकारों में विभाजित किया जा सकता है: टाइप I से टाइप VI तक, और अच्छे से गरीब तक का पूर्वानुमान।

पूल किए गए विश्लेषण से पता चला है कि CRR के संदर्भ में Lupkynis समूह और प्लेसीबो समूह के अंतर अनुपात (OR) थे: शुद्ध प्रकार III रोगियों के लिए 4.26 (p=0.0054), शुद्ध प्रकार IV रोगियों के लिए 2.59 (p=0.0005), और शुद्ध प्रकार V के रोगी मिश्रित प्रकार III/IV और V के रोगियों के लिए यह 1.5 (p=0.4090), 2.68 (p=0.0166) था। 1 या अधिक का मान इंगित करता है कि Lupkynis प्लेसबो से बेहतर है। 2 अध्ययनों में 75 रोगियों के साथ शुद्ध प्रकार V सबसे कम आम है। इन दो नैदानिक ​​परीक्षणों का उद्देश्य बायोप्सी वर्गीकरण के माध्यम से दो उपचार समूहों के बीच महत्वपूर्ण अंतर का पता लगाना नहीं है।

एलएन एसएलई के कारण गुर्दे की गंभीर सूजन है, जो एसएलई की गंभीर प्रगति का प्रतिनिधित्व करता है। यदि प्रभावी ढंग से नियंत्रित नहीं किया जाता है, तो यह गुर्दे में स्थायी और अपरिवर्तनीय ऊतक क्षति का कारण बन सकता है, जिससे अंत-चरण गुर्दे की बीमारी (ईएसआरडी) हो सकती है, जो जीवन के लिए खतरा है।

दिसंबर 2020 में, GlaxoSmithKline एंटीबॉडी दवा Benlysta (belimumab) को US FDA द्वारा अनुमोदित किया गया था और यह LN का इलाज करने वाली पहली दवा बन गई। यह दवा सक्रिय एलएन वाले वयस्क रोगियों के इलाज के लिए उपयुक्त है जो मानक उपचार प्राप्त कर रहे हैं। बेनीस्टा को 2011 में विपणन के लिए अनुमोदित किया गया था और यह पिछले 50 वर्षों में सिस्टमिक ल्यूपस एरिथेमेटोसस (एसएलई) के उपचार के लिए स्वीकृत पहली नई दवा है। चीन में, Benlysta (Benlysta, इंजेक्शन के लिए belimumab) को जुलाई 2019 में मंजूरी दी गई थी। दुनिया के' के पहले जैविक एजेंट के रूप में SLE के उपचार के लिए स्वीकृत, ब्रिटन को चीन में पारंपरिक उपचार के साथ मिलाने की मंजूरी दी गई है, एसएलई के साथ सक्रिय और ऑटोएंटीबॉडी-पॉजिटिव वयस्क रोगियों के लिए उपयुक्त, जिनके पास अभी भी पारंपरिक उपचार के आधार पर उच्च रोग गतिविधि है।

LN का इलाज करने वाली Lupkynis पहली मौखिक दवा है। एक महत्वपूर्ण नैदानिक ​​परीक्षण में, मानक देखभाल (एसओसी) चिकित्सा के साथ संयुक्त ल्यूपकिनिस प्राप्त करने वाले रोगियों को सामान्य एसओसी उपचार प्राप्त करने वाले रोगियों के रूप में गुर्दे की छूट प्राप्त करने की संभावना दोगुनी से अधिक होती है, और मूत्र प्रोटीन-क्रिएटिनिन अनुपात (यूपीसीआर) की गिरावट की दर एक पर है। दर जो विशिष्ट SoC थेरेपी प्राप्त करने वाले रोगियों की तुलना में अधिक है। SoC दो बार मरीजों का इलाज करता है। यूपीसीआर एक मानक माप विधि है जिसका उपयोग गुर्दे में प्रोटीन के स्तर की निगरानी के लिए किया जाता है। प्रारंभिक हस्तक्षेप और गुर्दे की छूट बेहतर दीर्घकालिक परिणामों और अपरिवर्तनीय गुर्दे की क्षति की रोकथाम से जुड़ी है। Lupkynis के साथ इलाज किए गए मरीजों ने अध्ययन किए गए LN प्रतिरक्षा गतिविधि श्रेणी के सभी मापदंडों में बेहतर प्रतिक्रिया दर दिखाई।

वोक्लोस्पोरिन संरचना (तस्वीर स्रोत: औरिनिया)

वोक्लोस्पोरिन एक नया और संभावित रूप से सर्वश्रेष्ठ-इन-क्लास कैल्सीनुरिन इनहिबिटर (सीएनआई) है जिसमें कई संकेतों में 2600 से अधिक रोगियों के नैदानिक ​​​​डेटा हैं। वोक्लोस्पोरिन एक सहक्रियात्मक और क्रिया के दोहरे तंत्र के साथ एक प्रतिरक्षादमनकारी है। वोक्लोस्पोरिन कैल्सीनुरिन (सीएन) को रोककर किडनी पॉडोसाइट्स को स्थिर करता है, आईएल -2 की अभिव्यक्ति को अवरुद्ध करता है और टी कोशिकाओं द्वारा मध्यस्थ प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को रोकता है। पारंपरिक सीएनआई की तुलना में, वोक्लोस्पोरिन में अधिक अनुमानित फार्माकोकाइनेटिक और फार्माकोडायनामिक संबंध (चिकित्सीय दवा निगरानी की आवश्यकता नहीं हो सकती है), बढ़ी हुई शक्ति (साइक्लोस्पोरिन ए की तुलना में), और बेहतर चयापचय प्रोफ़ाइल है।

संरचनात्मक रूप से, वोक्लोस्पोरिन साइक्लोस्पोरिन ए (साइक्लोस्पोरिन ए) का एक एनालॉग है, जिसमें सिंगल-कार्बन चेन पर डबल बॉन्ड (ईएन बॉन्ड) के साथ एक अतिरिक्त सिंगल-चेन कार्बन एक्सटेंशन होता है। वोक्लोस्पोरिन साइक्लोफिलिन ए (साइक्लोफिलिन ए) से एक हेटेरोडिमर कॉम्प्लेक्स बनाने के लिए बांधता है, जो तब कैल्सीनुरिन को एक इम्यूनोसप्रेसिव प्रभाव डालने के लिए बांधता है और रोकता है। मानव साइक्लोफिलिन प्रोटीन के लिए वोक्लोस्पोरिन और साइक्लोस्पोरिन ए की बाध्यकारी आत्मीयता बराबर है, लेकिन वोक्लोस्पोरिन की एथिलेनिक साइड चेन बाध्य होने पर कैल्सीनुरिन के संरचनात्मक परिवर्तनों को प्रेरित कर सकती है, जिससे बढ़ी हुई प्रतिरक्षादमनकारी गतिविधि हो सकती है।

ल्यूपस नेफ्रैटिस (एलएन) के अलावा, औरिनिया सूखी आंख (डीईएस) के इलाज के लिए वोक्लोस्पोरिन आई ड्रॉप्स (वीओएस) भी विकसित कर रहा है। वर्तमान में, डेस के उपचार के लिए 3 FDA-अनुमोदित प्रिस्क्रिप्शन दवाएं हैं, जिनमें से 2 CNI हैं। वीओएस में डीईएस के लक्षणों और संकेतों के उद्देश्य और व्यक्तिपरक राहत प्राप्त करने के लिए समय को कम करके डीईएस के उपचार में सुधार करने की क्षमता है।