मर्क की 2DR एचआईवी स्टेज 2 बी का प्रथम-पंक्ति उपचार यौगिक ड्रग डेलस्ट्रिगो की तुलना में नैदानिक ​​प्रभाव है

8 अक्टूबर को, मर्क ने 2020 में एचआईवी ड्रग थेरेपी (एचआईवी ग्लासगो 2020) पर अंतर्राष्ट्रीय सम्मेलन में एक नए मौखिक न्यूक्लियोसाइड रिवर्स ट्रांसक्रिपटेस ट्रांसलेशन एक्सीटर (एनआरटीटीआई) इसलात्रवीर और पिफेल्ट्रो (डोरवाइटिन) दो-ड्रग रेजिमेन (2DR) के मूल्यांकन की घोषणा की। उपचार के लिए चरण 2b परीक्षण (NCT03272347) से डेटा-भोले (यानी, पहले से इलाज नहीं) एचआईवी -1 वयस्क संक्रमित।

परिणामों से पता चला कि यह 2DR ट्रायोड ड्रग डेलस्ट्रिगो (doravirine / 3TC / TDF) के समान था, जो कि वायरोलॉजिकल सप्रेशन (HIV-1 RNA< 50="" प्रतियों="" एमएल)="" वाले="" रोगियों="" के="" अनुपात="" को="" बनाए="" रखने="" में="" था,="" और="" 48-="" के="" अनुरूप="" था।="" सप्ताह="" के="" परिणाम।="" अतिरिक्त="" 96-सप्ताह="" के="" आंकड़ों="" से="" पता="" चला="" है="" कि="" 2dr="" उपचार="" समूह="" और="" डेलस्ट्रिगो="" उपचार="" समूह="" में,="" उन="" रोगियों="" का="" अनुपात="" जो="" वायरलॉजिकल="" विफलता="" (pdvf)="" की="" प्रोटोकॉल="" परिभाषा="" को="" पूरा="" करते="" थे,="" और="" दोनों="" उपचार="" समूहों="" में="" से="" कोई="" भी="" दवा="" के="" मानदंडों="" को="" पूरा="" नहीं="" करता="" था="" प्रतिरोध="">

इसके अलावा, मर्क ने विकास के चरण में एक साप्ताहिक ओरल न्यूक्लियोसाइड रिवर्स ट्रांसक्रिपटेस इनहिबिटर (एनएनआरटीआई) एमके -7807 के चरण 1/1 बी अध्ययन के परिणामों की भी घोषणा की। डेटा से पता चलता है कि MK-8507 की एंटीवायरल प्रभावकारिता और फार्माकोकाइनेटिक्स दवा के आगे मूल्यांकन का समर्थन करते हैं, जो कि एक बार एंटीरेट्रोवाइरल (एआरवी) संयोजन के हिस्से के रूप में एचआईवी -1 संक्रमण के उपचार के लिए एक सप्ताह के मौखिक चिकित्सा के रूप में है।

Pifeltro (doravirine, 100mg) एक दिन में एक बार एनएनआरटीआई का एक नया प्रकार है, जो एचआईवी -1 से संक्रमित एचआईवी -1 वयस्कों के इलाज के लिए अन्य एआरवी दवाओं के साथ संयोजन के लिए उपयुक्त है, विशेष रूप से: (1) पिछले बिना रोगियों के लिए एआरवी उपचार इतिहास; (2) उन रोगियों के लिए जिन्होंने वायरोलॉजिकल दमन (एचआईवी -1 आरएनए जीजी लेफ्टिनेंट; 50 प्रतियां / एमएल) प्राप्त करने के लिए स्थिर एआरवी कार्यक्रम प्राप्त किया है, उपचार विफलता का कोई इतिहास नहीं है, और डोरिसिन प्रतिरोध से संबंधित कोई ज्ञात प्रतिस्थापन म्यूटेशन नहीं है, उनके वर्तमान को बदलें; एआरवी कार्यक्रम।

डेलस्ट्रिगो एक नई एनएनआरटीआई डोरैविरिन (डीओआर, 100mg), लामिवुडिन (3TC, 300mg) और टेनोफोविर डिसोपिलिल फ्यूमरेट (TDF, 300mg) की एक निश्चित खुराक से युक्त एक तीन-इन-वन यौगिक दवा है। दवा एक बार-दिन की टैबलेट है, जिसका उपयोग एचआईवी -1 से संक्रमित वयस्कों के उपचार के लिए एक पूर्ण उपचार योजना के रूप में किया जाता है, विशेष रूप से: (1) एआरवी उपचार के इतिहास के बिना रोगियों के लिए; (2) मरीजों के लिए जो वायरोलॉजिकल दमन (एचआईवी -1 आरएनएजी लेफ्टिनेंट; 50 प्रतियां / एमएल) प्राप्त करने के लिए स्थिर एआरवी प्रोटोकॉल प्राप्त कर चुके हैं, उनके पास उपचार विफलता का कोई इतिहास नहीं है, और प्रत्येक घटक के प्रतिरोध से संबंधित कोई ज्ञात प्रतिस्थापन म्यूटेशन नहीं है; Delstrigo (doravirine, 3TC, TDF), अपने वर्तमान ARV प्रोग्राम को बदलें। डेलस्ट्रिगो ड्रग लेबल में एक ब्लैक बॉक्स चेतावनी होती है जो उपचार के बाद हेपेटाइटिस बी वायरस (एचबीवी) के संक्रमण के तीव्र प्रसार के जोखिम को इंगित करता है।

प्रभावकारिता और सुरक्षा डेटा

इस अंतरराष्ट्रीय, बहु-केंद्र नैदानिक ​​परीक्षण में, एचआईवी -1 संक्रमण वाले नव-उपचारित वयस्कों को यादृच्छिक रूप से सौंपा गया था (1: 1: 1: 1: 1) से एक बार-प्रतिदिन मौखिक उपचार समूह: इलैट्रवीर 0.25 मिलीग्राम (एन=29), 0.75 mg (n=30), 2.25 mg (n=31) doravirine (100 mg) और 3TC (300 mg), Delstrigo (n=31) के साथ संयुक्त है। कम से कम 24 सप्ताह के उपचार के बाद, 3 इसलात्रवीर उपचार समूहों में रोगियों ने जो वायरोलॉजिकल दमन (एचआईवी -1 आरएनए जीजी लेफ्टिनेंट; 50 प्रतियां / एमएल) हासिल किया और पीडीवीएफ मानदंडों को पूरा नहीं किया, उन्हें 2 डीआर उपचार (एक ही खुराक सहित) में बदल दिया गया; islatravir और doravirine [100mg]], 3TC को छोड़कर)।

सप्ताह 96 में, आइसलाट्रवीर + डोरैविरिन रेजिमेन ने सभी खुराक स्तरों पर विषाणु-संबंधी दमन (एचआईवी -1 आरएनए जीजी लेफ्ट; 50 प्रतियां / एमएल) बनाए रखा। विशेष रूप से, उपचार के 96 वें सप्ताह में, 86। 2% (25/29), 90.0% (27/30), 67.7% (21/31) रोगियों को इलैट्रवीर 0.25mg, 0.75mg, और 2.25mg खुराक समूह, क्रमशः वायरोलॉजिकल दमन को बनाए रखने के लिए, डेलस्ट्रिगो उपचार समूह में दर 80.6% (25/31) थी। इसलात्रवीर 2.25mg खुराक समूह में, अध्ययन से पहले 48-सप्ताह के उपचार की अवधि के दौरान संख्यात्मक रूप से कम किया गया वायरोलॉजिकल अवरोधन दर मुख्य रूप से उच्च निकासी दर के कारण था।

डेलस्ट्रिगो ट्रीटमेंट ग्रुप (22.6%) की तुलना में सप्ताह 96 में, इस्लातवीर के प्रत्येक खुराक समूह में दवा से संबंधित प्रतिकूल घटनाओं (एई) के साथ रोगियों (7.8%) का अनुपात कम (7.8%) था। सप्ताह 48 से सप्ताह 96 तक, किसी भी समूह में दवाओं से संबंधित अन्य गंभीर प्रतिकूल घटनाओं की सूचना नहीं दी गई थी। इन परिणामों के आधार पर, आइसलत्रवीर की 0.75mg खुराक का उपयोग आगे के नैदानिक ​​विकास के लिए किया जाएगा।

पीडीवीएफ विश्लेषण के परिणाम

96-सप्ताह के विश्लेषण से पता चला कि पीडीवीएफ की घटना बहुत कम थी, और सभी रोगियों के एचआईवी -1 आरएनए स्तर, जिन्होंने पीडीवीएफ के कारण इलाज बंद कर दिया था, जीजी लेफ्टिनेंट; 80 प्रतियां / एमएल थे, जो नैदानिक ​​स्तर 200 से कम था। प्रतियां / एमएल। कोई भी मरीज दवा प्रतिरोध परीक्षण मानदंड (एचआईवी -1 आरएनए जीजी जीईजी; 400 प्रतियां / एमएल) से नहीं मिला। PDVF के रूप में परिभाषित किया गया है: वायरल रिबाउंड की पुष्टि की एचआईवी -1 आरएनए स्तर /50 प्रतियां / एमएल के बाद virological दमन, या उपचार के लिए कोई प्रतिक्रिया नहीं और एचआईवी -1 आरएनए copies50 प्रतियां / एमएल की पुष्टि की।

सप्ताह 96 में, कुल 7 रोगियों को पीडीवीएफ की परिभाषा मिली और परीक्षण बंद कर दिया गया। जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, 48 वें सप्ताह में, 6 रोगियों ने पीडीवीएफ की पुष्टि की, और प्रत्येक उपचार संयोजन islatravir की घटनाओं की दर 5.6% (5/90; 4 मामलों में पलटाव, 1 मामला जवाब नहीं दिया), और डेलस्ट्रिगो समूह 3.2% (था) 1/31; 1 रिबाउंड)। २.२५ मिलीग्राम islatravir खुराक समूह में, PDVF (पलटाव) के कारण केवल १ मरीज ने इलाज बंद किया। किसी भी उपचार समूह में मरीजों को दवा प्रतिरोध परीक्षण मानकों को पूरा नहीं किया गया था, क्योंकि पीडीवीएफ की परिभाषा को पूरा करने वाले सभी रोगियों में जीजी लेफ्टिनेंट का एचआईवी -1 आरएनए स्तर था; 80 प्रतियां / एमएल। 42-दिवसीय अनुवर्ती अवधि के दौरान, पीडीवीएफ के कारण बंद किए गए 7 रोगियों में से 3 ने अभी भी नए आहार पर स्विच करने के बाद निम्न-स्तर की विरेमिया दिखाई।

गुर्दा सुरक्षा विश्लेषण के परिणाम

96 सप्ताह के खोजपूर्ण विश्लेषण में गुर्दे की सुरक्षा संबंधी कोई समस्या नहीं देखी गई। सीरम क्रिएटिनिन को प्रत्येक अध्ययन यात्रा पर मापा गया था (दिन 1, सप्ताह 48, और सप्ताह 96 सहित)। अनुमानित ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर (ईजीएफआर) की गणना गुर्दे की बीमारी (एमडीआरडी) सूत्र के लिए संशोधित आहार का उपयोग करके की जाती है।

48 वें और 96 वें सप्ताह में, सभी उपचार समूहों के सीरम क्रिएटिनिन और ईजीएफआर में औसतन परिवर्तन छोटे थे। 0.25 मिलीग्राम के इस्लात्रवीर समूह में दो रोगियों में बेसलाइन स्तर से .50.5 मिलीग्राम / डीएल की सीरम क्रिएटिनिन वृद्धि हुई थी, जिसे अगली अध्ययन यात्रा में हल किया गया था: 1 रोगी 16 वें सप्ताह (1.7 मिलीग्राम / डीएल) में था, और दूसरा रोगी 60 वें सप्ताह (1.7 मिलीग्राम / डीएल) और 84 वें सप्ताह (1.9 मिलीग्राम / डीएल) पर। कोई भी रोगी&का सीरम क्रिएटिनिन .01.0 mg / dL या दोगुना नहीं बढ़ा। इस्लातवीर उपचार समूह में 12% (11/90) और डेलस्ट्रिगो समूह में 16% (5/31) में बेसलाइन की तुलना में 30% से अधिक के ईजीएफआर में कमी थी, और ज्यादातर मामलों में यह क्षणिक था।

इस्लातवीर उपचार समूह में रोगियों के 4% (4/90) में ईजीएफआर जीजी एल 60% / मिनट / 1.73m2 था, जिनमें से 3 रोगी क्षणिक थे (eGFR< 60ml="" min="" 1.73m2="" चौथे="" मामले="" में)="" से="" आधार="" रेखा="" 96="" वें="" सप्ताह="" तक)।="" मूत्र="" बायोमार्कर,="" जिसमें="" मूत्र="" एल्ब्यूमिन,="" एल्ब्यूमिन="" क्रिएटिनिन="" अनुपात,="" om-2="" माइक्रोग्लोबुलिन="" क्रिएटिनिन="" अनुपात,="" या="" रेटिनोल="" बाइंडिंग="" प्रोटीन="" क्रिएटिनिन="" अनुपात="" शामिल="" हैं,="" में="" कोई="" नैदानिक="" ​​रूप="" से="" महत्वपूर्ण="" परिवर्तन="" नहीं="" हैं।="" किडनी="" पर="" डोरैविरिन="" के="" साथ="" संयुक्त="" इस्लात्रवीर="" का="" खुराक-प्रतिक्रिया="" संबंध="" नहीं="" देखा="" गया="" था,="" और="" प्रतिकूल="" गुर्दे="" की="" घटनाओं="" के="" कारण="" किसी="" भी="" रोगी="" ने="" इलाज="" बंद="" नहीं="">