Savolitinib कई आश्चर्य है और कई कैंसर के उपचार के लिए महान क्षमता है

मेट पाथवे की असामान्य सक्रियण कई कैंसर प्रकारों में पाई जा सकती है, विशेष रूप से फेफड़ों के कैंसर में, जो एक अत्यंत महत्वपूर्ण ड्राइविंग लक्ष्य है। मेट प्रॉपर ऑन्कोजीन मानव गुणसूत्र 7 की लंबी बांह पर मौजूद है, और एन्कोडेड प्रोटीन उत्पाद सी-मेट प्रोटीन है, जिसमें टायरोसिन काइनेज गतिविधि होती है। ट्यूमर अधिक सक्रिय HGF/मेट मार्ग के माध्यम से असामान्य प्रसार और आक्रामकता प्राप्त कर सकते हैं ।

Savolitinib (AZD6094) हचिसन Whampoa फार्मास्यूटिकल्स द्वारा की खोज की थी और वर्तमान में संयुक्त रूप से हचिसन Whampoa फार्मास्यूटिकल्स और एस्ट्राजेनेका द्वारा विकसित की गई है । यह एक अत्यधिक चयनात्मक सी-मेट रिसेप्टर टायरोसिन किनेज़ अवरोधक है। इस साल के मेडिकल कांफ्रेंस में सावोटिनिब को सुखद आश्चर्य हुआ और उन्होंने इलाज की काफी संभावनाएं दिखाईं ।

1. मेट पेपिलरी गुर्दे सेल कार्सिनोमा के पूर्वानुमान को प्रभावित करता है, मिले अवरोधक मानक उपचार से बेहतर हैं

पैपिलरी रीनल सेल कार्सिनोमा (पीआरसीसी) गैर-स्पष्ट गुर्दे की कोशिका कार्सिनोमा का सबसे आम प्रकार है, जो गुर्दे की घातक के बारे में 10% से 15% तक लेखांकन है। चूंकि मिले ऑन्कोजीन म्यूटेशन कुछ पीआरसीसी रोगियों के रोगजनक हो सकते हैं, इसलिए मेट म्यूटेशन सिग्नलिंग मार्ग का अवरोध एक उपयुक्त लक्षित चिकित्सा हो सकती है। 2020 अमेरिकन क्लीनिकल ऑन्कोलॉजी सम्मेलन (एएससीओ) ने मेट-चालित पीआरसीसी में मानक सनिटिंब उपचार की तुलना में सावओटिनिब की प्रभावकारिता का मूल्यांकन करने के लिए चरण III SAVOIR अध्ययन के परिणामों की घोषणा की।

यह एक ओपन-लेबल यादृच्छिक नैदानिक अध्ययन है। पुष्टि की मेट म्यूटेशन के साथ मेटास्टेटिक पीआरसीसी के साथ रोगियों (मिले और/या HGF प्रवर्धन, गुणसूत्र 7 की संख्या में वृद्धि हुई है और/या मिले kinase डोमेन म्यूटेशन) बेतरतीब ढंग से दो समूहों में विभाजित किया गया, क्रमशः Savolitinib उपचार प्राप्त (600m, एक दिन में एक बार) और sunitinib उपचार (50mg, एक दिन में एक बार), 4 सप्ताह के लिए उपचार/ मुख्य अध्ययन अंत बिंदु आरईसीआईएसटी 1.1 के अनुसार प्रगति मुक्त अस्तित्व (पीएफएस) का स्वतंत्र समीक्षा समिति (बीआईसीआर) मूल्यांकन था। माध्यमिक अंत बिंदुओं में समग्र अस्तित्व (ओएस), ऑब्जेक्टिव रिस्पांस रेट (ओआरआर), और सुरक्षा और सहनीयता शामिल हैं।

अगस्त 2019 में डेटा कटऑफ के अनुसार, 180 नियोजित रोगियों में से केवल 60 को यादृच्छिक किया गया था (सिवोटिनिब एन = 33, सुनिटिनिब एन = 27)। अधिकांश रोगियों में गुणसूत्र 7 (Savolitinib 91%; sunitinib 96%) और पिछले उपचार प्राप्त नहीं किया है (Savolitinib ८५%; sunitinib ९३%)

Savolitinib समूह के साथ तुलना में, पीएफएस, ओएस और Savolitinib समूह के ओआरआर सभी संख्यात्मक रूप से सुधार: Savolitinib समूह और sunitinib समूह के पीएफएस ७.० महीने बनाम ५.६ महीने (मानव संसाधन = ०.७१, पी = 0.313) थे; ओएस 13.2 महीने (एचआर = 0.51, पी = 0.110) बनाम अनुमानित नहीं थे; ओआरआर 27% (9/33) बनाम 7% (2/27), 6 महीने की रोग नियंत्रण दर (डीसीआर) क्रमशः यह 48% बनाम 37% है, और 12 महीने का डीसीआर 30% बनाम 22% है।

हालांकि रोगियों की संख्या और अनुवर्ती समय सीमित हैं, Syvotinib उत्साहजनक प्रभावकारिता दिखाया गया है, और sunitinib के साथ तुलना में, इसकी सुरक्षा में काफी सुधार हुआ है ।

2. मिले अवरोधक काफी गैस्ट्रिक कैंसर मेट द्वारा परिलक्षित कोशिकाओं के विकास को बाधित कर सकते है

म्यूसिन की असामान्य अभिव्यक्ति एपिथेलियल-मेसेंचिमल संक्रमण (ईएमटी) को बढ़ावा दे सकती है, जिससे ट्यूमर गठन हो सकता है। ट्यूमर से संबंधित रास्तों में सी-मेट और β-कैटेसिन से संबंधित म्यूसिन शामिल हैं। 2020ASCO ने एक बुनियादी अध्ययन की घोषणा की जिसमें मानव गैस्ट्रिक कैंसर (जीसी) सेल लाइनों में मेट, MUC5AC, MUC5B और MUC6 EMT सिग्नलिंग रास्तों की अभिव्यक्ति विशेषताओं का पता लगाया गया, और आगे Tepotinib के लिए इन सेल लाइनों की संवेदनशीलता में अंतर को स्पष्ट किया।

अध्ययन जीसी सेल लाइनों में Tepotinib के विरोधी ट्यूमर गतिविधि का मूल्यांकन किया । सेल व्यवहार्यता (IC50), एपोटोटिक सेल डेथ, ईएमटी, सी-मेट, और β-कैटेलिन सिग्नलिंग रास्तों पर टेपोटिनिब के प्रभावों का विश्लेषण एमटीएस, फ्लो साइटोमेट्री, वेस्टर्न ब्लॉटिंग और रियल टाइम पीसीआर (क्यूआरटी-पीसीआर) तरीकों से किया गया ।

Tepotinib SNU620, MKN45 और काको III पर एक खुराक पर निर्भर विकास निरोधात्मक प्रभाव पड़ता है । सी-मेट द्वारा परिलक्षित कोशिकाओं, और एपोप्टोसिस प्रेरित कर सकते हैं, लेकिन Tepotinib MKN28 और कम सी-मेट के साथ AGS कोशिकाओं पर कोई चिकित्सीय प्रभाव पड़ता है । Tepotinib भी काफी फॉस्फोरिलेटेड सी-मेट, कुल सी-मेट, फॉस्फोरिलेटेड ईआरके, कुल ईआरके, β-catenin और SNU620 और MKN45 कोशिकाओं में सी-Myc प्रोटीन के स्तर को काफी कम कर सकते हैं । इसके विपरीत, दवा काटो III कोशिकाओं पर कम सक्रिय होती है। Tepotinib काफी MMP7, कॉक्स-2, WNT1, MUC5B और सी-Myc और अन्य EMT-जीसी कोशिकाओं को व्यक्त करने में जीन को बढ़ावा देने की अभिव्यक्ति कम है, और GSK3οο और ECAD और अंय MUC5AC और MUC6 EMT निरोधात्मक जीन की अभिव्यक्ति में वृद्धि हुई । माउस भ्रष्टाचार मॉडल में, Tepotinib 10mg/kg/d दैनिक मौखिक उपचार समूह में चूहों के ट्यूमर की मात्रा काफी कम हो गया था, और हिस्टोटोलॉजिकल रूप से, Tepotinib नियंत्रण समूह की तुलना में अधिक परिगलन प्रेरित किया ।

आंकड़ों से संकेत मिलता है कि Tepotinib सी पर एक चिकित्सीय प्रभाव हो सकता है-मिले प्रवर्धित जीसी, और नैदानिक अध्ययन इस चिकित्सीय प्रभाव की पुष्टि करने की जरूरत है ।

3. गैर-छोटे सेल फेफड़ों का कैंसर--सेवोटिनिब घरेलू चरण द्वितीय पंजीकृत नैदानिक अध्ययन (NCT02897479)

२०२० में ASCO वार्षिक बैठक में, शंघाई जियाओटोंग विश्वविद्यालय के थोरेसिक अस्पताल से प्रोफेसर लू शगुन की टीम ने मेट 14 एक्सॉन स्किप म्यूटेशन पीएससी (पल्मोनरी सारकोमेटोइड कार्सिनोमा) या सिवोनिब के साथ अन्य एनएससीएलसी उपप्रकारों के उपचार पर रिपोर्ट की । नैदानिक अनुसंधान के नवीनतम परिणाम। इस चीनी बहु केंद्र, एकल बांह चरण द्वितीय अध्ययन में, मिले 14 exon कूद म्यूटेशन के साथ ७० रोगियों को शामिल किया गया । पीएससी अनुपात 35.7% और 45 मामलों (64.3%) अन्य एनएससीएलसी उपप्रकारों की। रोगी को सिवोटिनिब 600 मिलीग्राम (वजन ≥ 50 किलो) या 400 मिलीग्राम (शरीर का वजन) प्राप्त हुआ<50 kg)="" once="" a="" day="" for="" a="" period="" of="" 21="" days="" until="" the="" disease="" progressed="" or="" unacceptable="" toxicity="" occurred.="" the="" main="" research="" endpoint="" is="" the="" objective="" response="" rate="" (orr)="" assessed="" by="" the="" independent="" review="" committee="" (irc)="" according="" to="" the="" recist="" v1.1="" standard.="" secondary="" endpoints="" include="" disease="" control="" rate="" (dcr),="" duration="" of="" remission="" (dor),="" time="" to="" action="" (ttr),="" pfs,="" 6-month="" pfs="" rate,="" overall="" survival="" (os),="" safety="" and="">

पैथोलॉजिकल उपप्रकारों के आधार पर उपसमूह विश्लेषण के अनुसार, पीएससी रोगियों का ओआरआर 50% था, डीसीआर 90% था, और डीओआर अभी तक नहीं पहुंचा था; अन्य एनएससीएलसी उपप्रकार वाले रोगियों का ओआरआर 48.8% था, डीसीआर 95.1% था, और डीओआर 9.6 महीने तक पहुंच गया, जिसमें औसत पीएफएस 9.7 महीने तक पहुंच गया। उपचार लाइनों की संख्या के आधार पर उपसमूह विश्लेषण के अनुसार, नए इलाज रोगियों की ओआरआर 54.2% थी, और डीसीआर 95.8% था; इलाज रोगियों की ओआरआर 46.0% थी, और डीसीआर 91.9% था, और डीओआर अभी तक नहीं पहुंचा था।

सिवोटिनिब उपचार से संबंधित प्रतिकूल घटनाएं (एई) ज्यादातर ग्रेड 1 से 2 होती हैं। सबसे आम प्रतिकूल प्रतिक्रियाएं (≥15%) परिधीय एडीमा, मतली, ऊंचा एएसटी/एएलटी, और उल्टी शामिल करें। उपचार से संबंधित एईएस के कारण उपचार में रुकावट की घटनाएं कम थीं, लगभग 14% थीं, और कोई मध्यवर्ती निमोनिया नहीं हुआ ।

वर्तमान में, हालांकि चीन में किसी भी मेट-टीकेआई को मंजूरी नहीं दी गई है, लेकिन चीनी आबादी के लिए चीनी मूल मेट-टीकेआई सावोटिनिब के घरेलू चरण द्वितीय पंजीकृत नैदानिक अध्ययन (NCT02897479) ने अच्छे परिणाम हासिल किए हैं । इस शोध के आधार पर एनएमपीए ने पहले ही मिले के इलाज में सावलितिब का इलाज किया है । एनएससीएलसी के लिए 14 एक्सोन लंघन म्यूटेशन के साथ नई दवा आवेदन प्राथमिकता की समीक्षा में शामिल किया गया था । अब तक, नैदानिक अध्ययनों में दुनिया भर में १,००० से अधिक रोगियों को शामिल करते हुए, Savolitinib असामान्य मिले जीन के साथ ट्यूमर की एक किस्म में अच्छा नैदानिक प्रभावकारिता दिखाया गया है और स्वीकार्य सुरक्षा विशेषताओं है । हम उम्मीद करते हैं कि सवोलिनिब हमें अनुवर्ती अनुसंधान में और अधिक आश्चर्य लाएगा।