मर्क का पहला एटीआर अवरोधक बर्ज़ोसर्टिब + टोपोटेकन प्रूफ-ऑफ-कॉन्सेप्ट चरण 2 अध्ययन ने मजबूत प्रभाव दिखाया!

मर्क (मर्क केजीएए) जीजी #39; की स्वास्थ्य देखभाल व्यवसाय इकाई मर्क सेरोनो (ईएमडी सेरोनो) ने हाल ही में लक्षित एंटीकैंसर दवा बेर्ज़ोसर्टिब (एम 6620) की प्रमुख नैदानिक ​​प्रगति की घोषणा की, जो एक प्रथम श्रेणी, शक्तिशाली, चयनात्मक गतिभंग टेलंगीक्टेसिया है। और रेड3-संबंधित प्रोटीन (एटीआर) अवरोधक, एटीआर प्रतिकृति तनाव प्रतिक्रिया का मुख्य उत्प्रेरक है। बर्ज़ोसेर्टिब कैंसर कोशिकाओं में एटीआर गतिविधि को अवरुद्ध कर सकता है ताकि कैंसर कोशिकाओं को कीमोथेरेपी के कारण डीएनए क्षति की मरम्मत करने से रोका जा सके, जिससे कैंसर कोशिका मृत्यु, ट्यूमर प्रतिगमन और कीमोथेरेपी के प्रभाव को बढ़ाया जा सके।

बर्ज़ोसर्टिब, जिसे पहले वीएक्स-970 के नाम से जाना जाता था, को मर्क द्वारा वर्टेक्स फार्मास्यूटिकल्स से 2017 में लाइसेंस दिया गया था। यह दवा मर्क की डीएनए क्षति प्रतिक्रिया (डीडीआर) अवरोधक परियोजना की प्रमुख संपत्ति है और ऑन्कोलॉजी के नैदानिक ​​विकास में सबसे उन्नत एटीआर अवरोधकों में से एक है। उद्योग। एक। नई DDRiver नैदानिक ​​परीक्षण परियोजना के हिस्से के रूप में, मर्क विभिन्न प्रकार के ट्यूमर के लिए 10 से अधिक नैदानिक ​​परीक्षणों में सिग्नलिंग मार्ग को लक्षित करने वाले DDR अवरोधक की जांच कर रहा है।

कीमोथेरेपी कैंसर कोशिकाओं के डीएनए को नष्ट कर देती है, कोशिका मृत्यु का कारण बनती है और ट्यूमर को सिकोड़ती है। लेकिन समय के साथ, कुछ रोगियों में कीमोथेरेपी विफल हो सकती है। यह आंशिक रूप से ट्यूमर कोशिकाओं द्वारा उपयोग किए जाने वाले प्रभावी डीएनए क्षति मरम्मत तंत्र के कारण है। रासायनिक आनुवंशिक जांच के माध्यम से, शोधकर्ताओं ने पाया कि एटीआर (प्रतिकृति तनाव का मुख्य उत्प्रेरक) का निषेध और टोपोइज़ोमेरेज़ I (TOP1, राइबोज़ाइम जो जीनोम अस्थिरता को रोकता है) का निषेध छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर (SCLC) में पाया जाता है। सिनर्जिस्टिक साइटोटोक्सिसिटी।

बेर्ज़ोसर्टिब की आणविक संरचना (चित्र स्रोत: medchemexpress.com)

घोषणा के अनुसार, नेशनल कैंसर इंस्टीट्यूट (NCI) द्वारा किए गए एक चरण II प्रूफ-ऑफ-कॉन्सेप्ट स्टडी (NCT02487095) के परिणाम और अंतर्राष्ट्रीय मेडिकल जर्नल कैंसर सेल (NCT02487095) में प्रकाशित होने से पुष्टि हुई कि berzosertib (ATR निषेध) ड्रग ) आवर्तक छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर (एससीएलसी) के रोगियों के उपचार में कीमोथेरेपी टोपोटेकन (TOP1 अवरोधक) के साथ संयुक्त, एक उद्देश्य प्रतिक्रिया दर (ORR) के साथ ३६% (n=९/२५), प्राथमिक तक पहुँचने के साथ एक महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ता है। प्रभावकारिता समापन बिंदु। विशेष रूप से, प्लेटिनम-प्रतिरोधी रोगियों में छूट में, अधिकांश रोगी स्थायी छूट दिखाते हैं, जबकि प्लैटिनम-प्रतिरोधी रोगी आमतौर पर कुछ हफ्तों के भीतर मर जाते हैं।

टोपोटेकन एक TOP1 अवरोधक है, जो छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर के दूसरे-पंक्ति उपचार के लिए एक मानक-की-देखभाल कीमोथेरेपी आहार है, और कम प्रतिक्रिया दर के साथ जुड़ा हुआ है, विशेष रूप से प्लैटिनम प्रतिरोधी रोगों में। एनसीआई अध्ययन के निष्कर्ष उच्च स्तर के प्रतिकृति तनाव के कारण एटीआर अवरोध के लिए एससीएलसी ट्यूमर की भेद्यता को उजागर करते हैं, साथ ही साथ कीमोथेरेपी-प्रतिरोधी रोगियों में टोपोटेकेन की प्रभावकारिता में सुधार करने के लिए बेर्ज़ोसर्टिब और टोपोटेकेन की क्षमता को उजागर करते हैं। ये डेटा इस प्रूफ-ऑफ-कॉन्सेप्ट अध्ययन में पहले प्रकाशित एक चरण के परिणामों पर आधारित हैं, और उन परिणामों से यह भी संकेत मिलता है कि बेर्ज़ोसेर्टिब और टोपोटेकेन के संयोजन से प्लैटिनम-प्रतिरोधी एससीएलसी रोगियों के लिए संभावित लाभ हैं।

NCI एक और चरण II परीक्षण (NCT03896503) भी आयोजित कर रहा है, जिसमें बार्ज़ोसेर्टिब + टोपोटेकन के संयोजन आहार और आवर्तक छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर के उपचार के लिए टोपोटेकेन के एकल-एजेंट आहार का मूल्यांकन किया जाता है। यह वर्तमान में इस रोगी आबादी में किया जाने वाला एकमात्र है। संयोजन दवाओं का एक यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण। इसके अलावा, मर्क सेरोनो ने एक वैश्विक, ओपन-लेबल, सिंगल-आर्म फेज II अध्ययन (DDRiver SCLC 250) भी शुरू किया, ताकि आवर्तक प्लेटिनम-प्रतिरोधी छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर के उपचार में बेर्ज़ोसर्टिब +टॉपोटेकन की प्रभावकारिता का और अधिक मूल्यांकन किया जा सके। , पहला मामला मरीज को ट्रायल में शामिल किया गया है। परीक्षण योजना में एशिया, यूरोप और उत्तरी अमेरिका के लगभग 41 अध्ययन स्थलों में लगभग 80 रोगी शामिल हैं।

ये परिणाम एनसीआई द्वारा प्रायोजित एक ओपन-लेबल, यादृच्छिक, चरण II अध्ययन (एनसीआई प्रोटोकॉल 9944) के परिणामों के अतिरिक्त हैं, जिसने बेर्ज़ोसेर्टिब की प्रभावकारिता का मूल्यांकन अकेले जेमिसिटाबाइन और जेमिसिटाबाइन के साथ संयोजन में किया, प्लेटिनम-प्रतिरोधी के उपचार में उच्च ग्रेड सीरस डिम्बग्रंथि के कैंसर। अध्ययन के परिणाम 2020 में द लैंसेट ऑन्कोलॉजी में प्रकाशित हुए थे। यह अध्ययन NCI और मर्क के बीच एक अलग सहकारी अनुसंधान और विकास समझौते (CRADA) समझौते के माध्यम से किया गया था। यह किसी भी प्रकार के ट्यूमर के लिए एटीआर अवरोधकों का पहला यादृच्छिक अध्ययन है। परिणाम बताते हैं कि इस उपचार के माहौल में, जेमिसिटाबाइन में बेर्ज़ोसेर्टिब के अलावा उपचार के लाभों में बेहतर प्रगति-मुक्त अस्तित्व (पीएफएस) शामिल हैं।

एनसीआई प्रूफ-ऑफ-कॉन्सेप्ट II अध्ययन के प्रमुख अन्वेषक और एनसीआई के शोधकर्ता अनीश थॉमस, एमडी, ने कहा: जीजी उद्धरण; स्मॉल सेल न्यूरोएंडोक्राइन कैंसर (एससीएनसी), जिसमें स्मॉल सेल लंग कैंसर (एससीएलसी) शामिल है, का पूर्वानुमान खराब है और यह एक खराब रोग है। प्रमुख नैदानिक ​​चुनौती। इस अध्ययन में, बेर्ज़ोसर्टिब और टोपोटेकेन की संयोजन चिकित्सा ने प्लैटिनम प्रतिरोधी एससीएलसी रोगियों में अपेक्षा से अधिक छूट दर और स्थायी छूट दिखाई, इस प्रकार के दुर्दम्य कैंसर चिकित्सीय क्षमता वाले रोगियों पर इस संयोजन चिकित्सा के प्रभाव को उजागर किया। जीजी उद्धरण;

मर्क सेरोनो के ग्लोबल हेड डैनी बार-ज़ोहर ने कहा: जीजी ने कहा, हम इन आशाजनक परिणामों से उत्साहित हैं। डीएनए क्षति प्रतिक्रिया अनुसंधान में हमारी अग्रणी स्थिति के हिस्से के रूप में, हम एससीएलसी के उपचार के लिए संभावित पंजीकरण परीक्षण में और कदम उठाने के लिए उत्सुक हैं। बेर्ज़ोसर्टिब का अध्ययन करें। जीजी उद्धरण;