नोवार्टिस स्टांप अवरोधक Asciminib चरण III प्रभावकारिता धड़कता है फाइजर Bosulif (bosutinib)!

नोवार्टिस ने हाल ही में अमेरिकन सोसायटी ऑफ हेमेटोलॉजी (ऐश) की 62 वीं वार्षिक बैठक में लक्षित कैंसर रोधी दवा ascimbl अध्ययन के चरण III ASCEMBL अध्ययन के विस्तृत परिणामों की घोषणा की । यह अध्ययन फिलाडेल्फिया गुणसूत्र-सकारात्मक क्रोनिक माइलोजेनस ल्यूकेमिया (पीएच + सीएमएल-सीपी) रोगियों में किया गया था जो कम से कम दो टायरोसिन किनेज़ अवरोधक (टीकेआई) के लिए प्रतिरोधी या असहिष्णु हैं। आंकड़ों से पता चला है कि अध्ययन प्राथमिक अंत बिंदु तक पहुंच: उपचार के 24 वें सप्ताह में, Bosulif (bosutinib) उपचार समूह के साथ तुलना में, प्रमुख आणविक प्रतिक्रिया दर (एमएमआर) asciminib उपचार समूह में लगभग दोगुनी हो गई थी (२५.५% बनाम १३.२%; दोनों हथियार पी = 0.029) । अनुसंधान आंकड़ों के आधार पर, नोवार्टिस २०२१ की पहली छमाही में संयुक्त राज्य अमेरिका और यूरोपीय संघ में asciminib के लिए एक नई दवा आवेदन प्रस्तुत करने की योजना बना रहा है ।

हालांकि सीएमएल के उपचार में महत्वपूर्ण प्रगति हुई है, लेकिन दो या अधिक टीकेआई उपचार प्राप्त करने वाले कई रोगियों को असहिष्णुता का अनुभव होता है। उदाहरण के लिए, दो TKI उपचार में विफल रहे रोगियों के एक शोध विश्लेषण में, यह पाया गया कि ५५% रोगियों को उपचार के लिए असहिष्णु थे । इसके अलावा, दवा प्रतिरोध दर अभी भी बाद के चरण में इलाज रोगियों में उच्च है; दूसरी पंक्ति के उपचार में, कम से कम 60% रोगी एमएमआर प्राप्त नहीं कर सकते हैं, और 56% रोगियों को अनुवर्ती कार्रवाई के 2 वर्षों के भीतर एक पूर्ण साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया (CCyR) प्राप्त नहीं होती है। चूंकि कुछ उपचार विकल्प बचे हैं, और वर्तमान में उपचार दिशानिर्देशों के अनुसार कोई तीसरी लाइन उपचार मानक स्थापित नहीं है, जो रोगी प्रतिरोधी या दो या अधिक TKIs के लिए असहिष्णु हैं, वे प्रगति के उच्च जोखिम में हैं।

Asciminib एक स्टांप अवरोधक है, जिसे पहले यूएस एफडीए द्वारा फास्ट ट्रैक स्टेटस (एफटीडी) प्रदान किया गया है। दवा एक दवा है जो विशेष रूप से बीसीआर-एबीएल1 प्रोटीन के myristoyl जेब (स्टांप) को लक्षित करती है, जो बीसीआर-एबीएल1 को निष्क्रिय संरचना में लॉक करती है। वर्तमान में बाजार पर प्रतिस्पर्धी दवाओं बीसीआर-ABL1 प्रोटीन के एटीपी बाध्यकारी साइट के साथ संयुक्त कर रहे हैं । Asciminib kinase के दूसरे हिस्से, ABL myristoyl जेब पर अभिनय से कार्य करता है ।

एक स्टांप अवरोधक के रूप में, asciminib BCR-ABL1 के एटीपी बाध्यकारी साइट में म्यूटेशन को दूर कर सकता है, जो सीएमएल के बाद के उपचार में TKI प्रतिरोध को हल करने में मदद कर सकता है और ऑफ-टारगेट गतिविधि को हल कर सकता है, जिससे रोगियों के पूर्वानुमान में सुधार हो सकता है । वर्तमान में, नोवार्टिस सीएमएल रोगियों के लिए asciminib का मूल्यांकन करने के लिए कई नैदानिक परीक्षणों का आयोजन कर रहा है, जिन्हें कई उपचार प्राप्त हुए हैं, साथ ही नए निदान सीएमएल रोगियों के उपचार के लिए अन्य टीकेआई भी हैं।

मेमोरियल स्लोन-केटरिंग कैंसर सेंटर में मायलोप्रोलिफेरेटिव ट्यूमर प्रोग्राम के निदेशक और Weill कॉर्नेल स्कूल ऑफ मेडिसिन के प्रोफेसर डॉ माइकल जे मौरो ने कहा: "ये महत्वपूर्ण तुलनात्मक डेटा प्रभावशाली हैं, और वे पुराने रोगों को दूर करने की asciminib की क्षमता को मजबूत करते हैं । सीएमएल सीएमएल के देर से इलाज में आने वाली इलाज की चुनौतियों में सीएमएल अहम भूमिका निभा सकता है। हालांकि उद्भव और TKI चिकित्सा के विस्तार पिछले कुछ दशकों में सीएमएल रोगियों के लिए जबरदस्त प्रगति लाया है, उंनत उपचार के साथ हमारे रोगियों के कई अभी भी प्रतिक्रियाओं की कमी, रोग प्रगति, और असहनीय साइड इफेक्ट का सामना करना पड़ता है ।

ग्लोबल ड्रग डेवलपमेंट के प्रमुख और नोवार्टिस फार्मास्यूटिकल्स के मुख्य चिकित्सा अधिकारी जॉन टीएसएआई ने कहा: "कई वर्षों से, नोवार्टिस सीएमएल अनुसंधान में सबसे आगे रहा है और इसने रोगियों के पूर्वानुमान को काफी बदल दिया है । हमें उन लोगों को जवाब देने में बहुत गर्व है जो वर्तमान में उपलब्ध TKIs का पर्याप्त रूप से जवाब नहीं देते हैं । या असहिष्णु रोगियों को एक संभावित परिवर्तनकारी दवा विकसित की है: स्टांप अवरोधक का एक नया प्रकार । सीएमएल के बाद के स्वभाव में महत्वपूर्ण अपूरित चिकित्सा आवश्यकताएं हैं। इन परिणामों के आधार पर, हम मानते हैं कि asciminib एक रोगी एक महत्वपूर्ण नया विकल्प बनने की क्षमता है। हम नियामकों के साथ डेटा साझा करने और विश्व स्तर पर डेटा प्रस्तुत करने के लिए तत्पर हैं ।

Asciminib रासायनिक संरचना (चित्र स्रोत: medchemexpress.cn)

हाल के वर्षों में सीएमएल के इलाज ने प्रगति की है । पीएच + सीएमएल रोगियों का इलाज करते समय, चिकित्सक नोवार्टिस के ग्लीवेक (इम्टिनिब) और तस्ीग्ना (नीलोटिनिब) सहित कुछ टीकेआई के बीच चुन सकते हैं। दवा चिकित्सा प्राप्त करने वाले अधिकांश रोगियों को 10 साल बाद भी जीवित हैं, लेकिन उन्हें अभी भी बीमारी की प्रगति का खतरा है ।

हालांकि रोगियों को जो प्रारंभिक उपचार के लिए प्रतिरोधी है एक और TKI (यानी, अनुक्रमिक TKI चिकित्सा) के लिए स्विच कर सकते हैं, कई अनुमोदित चिकित्सा ABL1 kinase पर एक ही एटीपी बाध्यकारी साइट लक्ष्य । इन उपचारों के बीच समानता का मतलब है कि काइनेज के एक क्षेत्र में उत्परिवर्तन कई दवाओं को अप्रभावी बना सकते हैं। दूसरे शब्दों में, अनुक्रमिक TKI उपचार वृद्धि हुई दवा प्रतिरोध और असहिष्णुता के साथ जुड़ा हो सकता है ।

ASCEMBL अध्ययन में, 233 रोगियों को बेतरतीब ढंग से asciminib (40 मिलीग्राम दो बार दैनिक, n = 157) या बोसुलिफ (500 मिलीग्राम एक बार दैनिक, n = 76) प्राप्त करने के लिए सौंपा गया था। आंकड़ों से पता चला है कि उपचार के 24 वें सप्ताह में, asciminib समूह Bosulif समूह (CCyR: ४०.८% बनाम २४.२%), और एक उच्च गहरी आणविक प्रतिक्रिया दर (DMR): १०.८% रोगियों के एमआर 4 और MR4.5, प्राप्त की तुलना में एक उच्च पूर्ण साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया दर था बोसुलिफ समूह में 5.3% और 1.3% के साथ तुलना में।

अस्सिंमिनिब समूह और बोसुलिफ समूह में ग्रेड 3 प्रतिकूल घटनाओं (एई) की घटना क्रमशः 50.6% और 60.5% थी। asciminib समूह में, प्रतिकूल घटनाओं के कारण उपचार बंद करने वाले रोगियों का अनुपात ५.८% था, जबकि बोसुलिफ समूह में २१.१% था । इसी प्रकार, अस्सिमिनिब समूह में खुराक व्यवधान और/या खुराक समायोजन की आवश्यकता वाली प्रतिकूल घटनाओं की आवृत्ति बोसुलिफ (३७.८% बनाम ६०.५%) से कम थी । डेटा कटऑफ के समय, बोसुलिफ समूह की तुलना में asciminib समूह में रोगियों का एक उच्च अनुपात अभी भी उपचार प्राप्त कर रहे थे (६१.८% बनाम ३०.३%)

ग्रेड ≥3 (घटना> 10%) एस्सिंमिनिब समूह में थ्रोम्बोसाइटोपेनिया (17.3%) और न्यूट्रोपेनिया (14.7%), जबकि बोसुलिफ समूह को एलीन अमीनोट्रांसफेरेज (एएलटी) (14.5%), न्यूट्रोपेनिया (11.8%) और दस्त (10.5%)। दो मरीज (1.3%) asciminib समूह में (इस्कीमिक स्ट्रोक और धमनी एम्बोलिज्म) की मृत्यु हो गई; बोसुलिफ समूह में, एक (1.3%) रोगी (सेप्टिक शॉक में) की मृत्यु हो गई। सबसे आम प्रतिकूल घटनाओं (सभी ग्रेड; ≥20%): थ्रोम्बोसाइटोपेनिया (28.8%) और न्यूट्रोपेनिया (21.8%) अस्सिमिनिब समूह में, दस्त (71.1%) और मतली (46.1%) बोसुलिफ समूह में, एलिवेटेड एएलटी (27.6%), उल्टी (26.3%), त्वचा के दाने (23.7%), ऊंचा एस्पार्टेट अमीनोट्रांसफेरेज (21.1%), न्यूट्रोपेनिया (21.1%) और थ्रोम्बोसाइटोपेनिया (18.4%) ।