फाइजर का टोफासिटिनिब फेज 3 क्लिनिकल फेज ने अस्पताल में भर्ती मरीजों में COVID-19 निमोनिया से होने वाली मौतों को कम किया

हाल ही में, मौखिक JAK अवरोधक का मूल्यांकन करने वाले चरण 3 के नैदानिक ​​परीक्षण STOP-COVID (NCT04469114) के परिणामटोफैसिटिनिबअंतरराष्ट्रीय मेडिकल जर्नल न्यू इंग्लैंड जर्नल ऑफ मेडिसिन (एनईजेएम) में कोविड-19 निमोनिया के अस्पताल में भर्ती मरीजों के इलाज में प्रकाशित किया गया था। परिणाम बताते हैं कि प्लेसीबो की तुलना में, टोफैसिटिनिब COVID-19 के साथ अस्पताल में भर्ती रोगियों में मृत्यु या श्वसन विफलता के जोखिम को काफी कम कर सकता है। लेख में विस्तृत है: कोविद -19 निमोनिया के साथ अस्पताल में भर्ती मरीजों में टोफैसिटिनिब।

STOP-COVID एक बहु-केंद्र, यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, प्लेसीबो-नियंत्रित, समानांतर-डिज़ाइन चरण 3 नैदानिक ​​परीक्षण है, जो COVID-19 निमोनिया के साथ अस्पताल में भर्ती वयस्क रोगियों में किया जाता है, जिन्हें गैर-आक्रामक या आक्रामक वेंटिलेशन नहीं मिला है, और टोफा का मूल्यांकन प्लेसीबो के सापेक्ष टिनिब की प्रभावकारिता और सुरक्षा का मूल्यांकन करना है। अध्ययन में, इन रोगियों को बेतरतीब ढंग से 1: 1 के अनुपात में सौंपा गया था और 14 दिनों के लिए या डिस्चार्ज होने तक टोफैसिटिनिब (10 मिलीग्राम मौखिक रूप से, दिन में 2 बार) या प्लेसीबो (मौखिक रूप से, दिन में 2 बार) प्राप्त किया गया था। रोगियों के दोनों समूहों को एक ही समय में मानक देखभाल प्राप्त हुई।

टोफैसिटिनिबक्रिया का तंत्र: JAK का निषेध (दस्तावेज़ PMID से चित्र: 24883332)

अध्ययन के मुख्य परिणाम संकेतक हैं: मूल्यांकन के लिए 8-बिंदु अनुक्रमिक पैमाने का उपयोग (स्कोर: 1-8, जितना कम स्कोर खराब स्थिति को इंगित करता है), 28 दिनों के भीतर मृत्यु या श्वसन विफलता की घटना। अध्ययन ने सर्व-कारण मृत्यु दर और सुरक्षा का भी आकलन किया। 8-पॉइंट ऑर्डर स्केल में: 1 पॉइंट (मृत्यु), 2 पॉइंट (इनवेसिव मैकेनिकल वेंटिलेशन या ईसीएमओ का उपयोग करके अस्पताल में भर्ती), 3 पॉइंट (गैर-इनवेसिव वेंटिलेशन या हाई-फ्लो ऑक्सीजन उपकरण का उपयोग करके अस्पताल में भर्ती), 4 पॉइंट (अस्पताल में भर्ती) ऑक्सीजन पूरक की आवश्यकता है), 5 अंक (अस्पताल में भर्ती, ऑक्सीजन पूरक की आवश्यकता नहीं है-निरंतर चिकित्सा देखभाल [COVID-19 या अन्य से संबंधित]), 6 अंक (अस्पताल में भर्ती, ऑक्सीजन पूरक की आवश्यकता नहीं है-निरंतर चिकित्सा देखभाल की अब आवश्यकता नहीं है), 7 अंक (अस्पताल में भर्ती नहीं, सीमित गतिविधियां और/या पारिवारिक ऑक्सीजन पूरक), 8 अंक (अस्पताल में भर्ती नहीं, असीमित गतिविधियां)।

अध्ययन में ब्राजील के 15 क्लीनिकल सेंटरों में 289 मरीजों का नामांकन किया गया। कुल मिलाकर, 89.3% रोगियों ने अस्पताल में भर्ती होने के दौरान ग्लूकोकार्टिकोइड थेरेपी प्राप्त की। 28 दिन तक, टोफैसिटिनिब समूह और प्लेसीबो समूह में मृत्यु या श्वसन विफलता की संचयी घटना 18.1% और 29.0% (आरआर=0.63; 95% सीआई: 0.41-0.97; पी=0.04) थी। टोफैसिटिनिब समूह और प्लेसीबो समूह में, २८ दिनों के भीतर २.८% और ५.५% रोगियों की किसी भी कारण से मृत्यु हो गई (एचआर=०.४९; ९५% सीआई: ०.१५-१.६३)। प्लेसीबो समूह की तुलना में, की प्रायिकताटोफैसिटिनिब8-पॉइंट ऑर्डिनल स्केल पर खराब स्कोर वाला समूह 14 दिन पर 0.60 (95% सीआई: 0.36-1.00) और 28 दिन पर 0.54 (95% सीआई): 0.27-1.06) था। टोफैसिटिनिब समूह में 20 रोगियों (14.1%) और प्लेसीबो समूह में 17 रोगियों (12.0%) में गंभीर प्रतिकूल घटनाएं हुईं।

निष्कर्ष: COVID-19 निमोनिया वाले वयस्क रोगियों में, टोफैसिटिनिब समूह में प्लेसीबो समूह की तुलना में 28 दिनों के भीतर मृत्यु या / श्वसन विफलता का कम जोखिम होता है।

स्टॉप-सीओवीआईडी ​​​​नैदानिक ​​​​परीक्षण के परिणाम (तस्वीर स्रोत: एनईजेएम)

नए कोरोनावायरस (SARS-CoV-2) संक्रमण की गंभीर अभिव्यक्तियाँ इंटरल्यूकिन -6 (IL-6), ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर अल्फा (TNF-α) और अन्य साइटोकिन्स के साथ साइटोकिन स्टॉर्म नामक एक पैटर्न द्वारा संचालित होती हैं। अत्यधिक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया संबंधित है . Tofacitinib JAK2 के लिए कार्यात्मक चयनात्मकता के साथ Janus kinase 1 और 3 (JAK1 / JAK3) का एक मौखिक चयनात्मक अवरोधक है। साइटोकिन के रिसेप्टर से जुड़ने के बाद टोफासिटिनिब इंट्रासेल्युलर ट्रांसडक्शन मार्ग को अवरुद्ध कर सकता है, इसलिए यह सेल प्रतिक्रिया को ट्रिगर नहीं करता है, लेकिन अप्रत्यक्ष रूप से साइटोकिन के उत्पादन को रोकता है। Tofacitinib इंटरफेरॉन और IL-6 के प्रभावों को भी नियंत्रित करता है, टाइप 1 और टाइप 17 हेल्पर टी कोशिकाओं से साइटोकिन्स की रिहाई को कम करता है, जो तीव्र श्वसन संकट सिंड्रोम के रोगजनन से संबंधित है। इसलिए, भड़काऊ कैस्केड के कई प्रमुख मार्गों में टोफैसिटिनिब की भूमिका COVID-19 अस्पताल में भर्ती रोगियों की प्रगतिशील, सूजन-चालित फेफड़ों की चोट में सुधार कर सकती है।

टोफैसिटिनिबफाइजर [जीजी] #39; की मौखिक विरोधी भड़काऊ दवा Xeljanz का सक्रिय दवा घटक है। Xeljanz को 2012 में संयुक्त राज्य अमेरिका में विपणन के लिए अनुमोदित किया गया था और अब तक 4 चिकित्सीय संकेतों के लिए अनुमोदित किया गया है: रुमेटीइड गठिया (आरए, वयस्क), सोरियाटिक गठिया (पीएसए, वयस्क), अल्सरेटिव कोलाइटिस (यूसी, वयस्क), किशोर अज्ञातहेतुक गठिया के साथ सक्रिय पॉलीआर्थराइटिस (पीसीजेआईए, ≥2 वर्ष पुराना)। Tofacitinib को COVID-19 रोगियों के उपचार के लिए अनुमोदित या अधिकृत नहीं किया गया है।

यह उल्लेखनीय है कि यूएस एफडीए ने हाल ही में एली लिली/इंसीटे ओरल जेएके इनहिबिटर ओलुमिएंट (बारिटिनिब) के आपातकालीन उपयोग प्राधिकरण (ईयूए) का विस्तार किया है, COVID के उपचार के लिए रेमेडिसविर (रेमेडिसविर) के संयोजन में संयुक्त उपयोग की अनुमति दी है या नहीं। -19 अस्पताल में भर्ती मरीज, जबकि EUA पहले रेमेडिसविर के संयोजन तक सीमित था।

नवंबर 2020 में, यूएस एफडीए ने ओलुमिएंट ईयूए को मंजूरी दी: संदिग्ध या प्रयोगशाला-पुष्टि किए गए नए कोरोनावायरस निमोनिया (COVID-19), ऑक्सीजन पूरक / गैर-इनवेसिव या गैर-इनवेसिव इनवेसिव मैकेनिकल वेंटिलेशन / एक्स्ट्राकोर्पोरियल मेम्ब्रेन ऑक्सीजनेशन (ईसीएमओ) के लिए ओलुमिएंट को वेक्लरी (रेमेडिसविर) के साथ मिलाएं। ), अस्पताल में भर्ती वयस्क और 2 वर्ष की आयु के बाल रोगी। EUA की अनुशंसित खुराक है: ओलुमिएंट 4 मिलीग्राम दिन में एक बार 14 दिनों के लिए या डिस्चार्ज होने तक।

FDA ने अस्पताल में भर्ती COVID-19 रोगियों के उपचार के लिए चरण 3 COV-BARRIER (NCT04421027) अध्ययन के डेटा के आधार पर Olumiant EUA का विस्तार किया। अध्ययन के नतीजे इस साल अप्रैल में घोषित किए गए थे। डेटा से पता चला है कि 28 दिन तक, हालांकि अध्ययन प्राथमिक समापन बिंदु को पूरा नहीं करता था, प्लेसीबो + मानक देखभाल (SoC, कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स और रेमेडिसविर सहित) की तुलना में, ओलुमिएंट + मानक देखभाल से मृत्यु का जोखिम होगा। ३९% (पी=०.००१८) से कम हो गया था ।