Takeda Maribavir अमेरिकी एफडीए द्वारा प्राथमिकता की समीक्षा प्राप्त करता है

Takeda फार्मास्यूटिकल्स (Takeda) हाल ही में घोषणा की कि अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन (एफडीए) एंटीवायरल दवा maribavir (टाक-६२०) के लिए एक नया दवा आवेदन (एनडीए) स्वीकार कर लिया है और प्राथमिकता की समीक्षा है, जो ठोस अंग प्रत्यारोपण (SOT) में प्रयोग किया जाता है प्रदान की । या ड्रग रेजिस्टेंस (आर/आर) साइटोमेगालोवायरस (सीएमवी) संक्रमण के साथ या बिना रिफ्रैक्टरी के उपचार के लिए हेमेटोपोइटिक सेल ट्रांसप्लांट (एचसीटी) प्राप्तकर्ता । यदि मंजूरी दे दी है, maribavir पहली और केवल प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ताओं में इस्तेमाल के लिए प्रत्यारोपण के बाद आर/आर सीएमवी संक्रमण के इलाज के लिए दवा होगी ।

सीएमवी दाद उपपरिवार β का डीएनए वायरस है, जिसमें उच्च स्तर की प्रजातियां विशिष्टता हैं। मनुष्य मानव साइटोमेगालोवायरस (एचसीएमवी) के एकमात्र मेजबान हैं। सीएमवी एक आम वायरस है जो सभी उम्र के लोगों को संक्रमित कर सकता है। ४० की उम्र तक, आधे से अधिक वयस्कों को सीएमवी से संक्रमित किया गया है, और अधिकांश में कोई लक्षण या संकेत नहीं हैं । हालांकि, कमजोर प्रतिरक्षा (अंग या स्टेम सेल प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ताओं सहित) वाले लोगों में, सीएमवी संक्रमण एक गंभीर नैदानिक जटिलता है जो ऊतक आक्रामक रोग और अंततः घातक हो सकती है। मौजूदा एंटीवायरल चिकित्सा सीएमवी के इलाज के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है, लेकिन इन चिकित्सा साइड इफेक्ट और/या दवा प्रतिरोध के कारण उनके आवेदन में सीमित हो सकता है ।

मारिबावीर एक मौखिक रूप से जैव उपलब्ध एंटी-साइटोमेगालोवायरस (सीएमवी) यौगिक है। यह वर्तमान में चरण 3 नैदानिक विकास में केवल एक है, जो सीएमवी संक्रमण/रोग के रोगियों के लिए प्रत्यारोपण के बाद एंटीवायरल दवाओं के उपचार के लिए ठोस अंग प्रत्यारोपण (एसओटी) या हेमेटोपोइटिक सेल प्रत्यारोपण (एचसीटी) में उपयोग किया जाता है । मारिबावीर एकमात्र सीएमवी एंटीवायरल दवा है जो UL97 प्रोटीन किनेज और इसके प्राकृतिक सब्सट्रेट को लक्षित और रोकती है। वर्तमान सीएमवी प्रबंधन कठिन व्यापार-नापसंद से संबंधित है, जिसमें विषाक्तता और विरेमिया निकासी का प्रबंधन शामिल है । यदि मंजूरी दे दी है, maribavir प्रत्यारोपण के बाद रिफ्रैक्टरी सीएमवी के उपचार को फिर से परिभाषित करने की क्षमता होगी, प्रतिरोध की परवाह किए बिना ।

मारिबावीर एनडीए निर्णायक चरण 3 टाक-620-303 (संक्रांति, एनसीटी02931539) परीक्षण पर आधारित है, जिसके मुख्य परिणाम इस वर्ष फरवरी में प्रत्यारोपण और सेल थेरेपी (टीसीटी) सम्मेलन 2021 में घोषित किए गए थे, और उपसमूह विश्लेषण परिणाम इस वर्ष मार्च में 2021 में प्रकाशित किए गए थे। ब्लड एंड मैरो ट्रांसप्लांटेशन (ईबीएमटी) के लिए यूरोपियन सोसायटी की 47 वीं वार्षिक बैठक में घोषणा की । मुख्य परिणाम बताते हैं कि मारिबावीर में पारंपरिक एंटीवायरल थेरेपी (आईएटी) की तुलना में बेहतर प्रभावकारिता है, जो अध्ययन के प्राथमिक और प्रमुख माध्यमिक अंत बिंदुओं तक पहुंचती है। इसके अलावा, पारंपरिक एंटीवायरल उपचार की तुलना में मारिबावीर में उपचार से संबंधित विषाक्तता कम है। उपसमूह विश्लेषण के परिणाम पूरी यादृच्छिक आबादी में प्रभावकारिता परिणामों का समर्थन करते हैं।

टेकडा के उपाध्यक्ष और मारिबावीर वैश्विक परियोजना के प्रमुख ओबी उमेह ने कहा: "सीएमवी प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ताओं में सबसे आम वायरल संक्रमणों में से एक है । वर्तमान में, एंटीवायरल उपचार के विकल्प सीमित हैं। डॉक्टरों को वायरस हटाने और साइड इफेक्ट प्रबंधन के बीच सतर्क रहना चाहिए। शेष राशि, जो रोगी की देखभाल और प्रत्यारोपण परिणामों को प्रभावित कर सकता है। एनडीए को एफडीए की स्वीकृति मारिबावीर परियोजना को आगे बढ़ाने के लिए एक महत्वपूर्ण मील का पत्थर है। यदि मंजूरी दे दी है, maribavir के बाद प्रत्यारोपण CMV उपचार परिदृश्य को बदलने की क्षमता है ।

मारिबावीर आणविक संरचना

टाक-620-303 अध्ययन रिफ्रैक्टरी के प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ताओं में किया जाता है, के साथ या दवा प्रतिरोध (आर/आर) साइटोमेगालोवायरस (सीएमवी) संक्रमण/रोग के बिना, और एंटीवायरल दवा टाक-६२० (maribavir) अध्ययन के तहत किया जाएगा । ) और पारंपरिक एंटीवायरल दवाओं (अन्वेषक [आईएटी] द्वारा नामित उपचार, निम्नलिखित दवाओं में से एक या अधिक का संयोजन: गैनसिक्लोविर [गैनसिलोवीर], वाल्गानिक्लोविर [वाल्गनिकलोविर], फोस्कारनेट [फॉस्कारनेट], वेस्टर्न डोफोवार [सिडोवोविर]) की तुलना की गई । अध्ययन का प्राथमिक अंतिम बिंदु उपचार के 8वें सप्ताह (उपचार अवधि के अंत) में पुष्टि की गई सीएमवी विरेमिया निकासी दर है, और प्रमुख माध्यमिक अंत बिंदु सीएमवी निकासी दर और लक्षण नियंत्रण 16 वें सप्ताह तक बनाए रखा गया है।

पूरे परीक्षण आबादी से अध्ययन के परिणामों से पता चला है कि मारिबावीर अध्ययन के 8वें सप्ताह में सीएमवी विरेमिया निकासी दर के मामले में पारंपरिक एंटीवायरल थेरेपी से बेहतर था । विशेष रूप से: अध्ययन के आठवें सप्ताह में, प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ताओं के बीच जो एंटीवायरल थेरेपी प्राप्त के साथ या दवा प्रतिरोध के बिना (आर/आर), CMV रोग/ सीएमवी विरेमिया की पुष्टि निकासी हासिल करने वाले रोगियों का अनुपात, मारिबावीर उपचार समूह (55.7%, एन = 131/235) पारंपरिक उपचार समूह (23.9%, एन = 28/117) (समायोजित अंतर [95% सीआई]: 32.8% [22.8-42.7]p<>

उपसमूह विश्लेषण के आंकड़ों से पता चला है कि प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ताओं के बीच बेसलाइन परीक्षा में जीनोटाइप प्रतिरोधी CMV संक्रमण होने की पुष्टि की, रोगियों के अनुपात जो अध्ययन के 8 वें सप्ताह में सीएमवी विरेमिया मंजूरी की पुष्टि की (उपचार की अवधि के अंत में), maribavir समूह के साथ इलाज (६२.८%, 76/121) आईएटी उपचार समूह (20.3%, 14/69) (समायोजित अंतर [95% सीआई]: 44.1% [31.3, 56.9]) से अधिक था।

इस अध्ययन में, प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ताओं maribavir के साथ इलाज उपचार से संबंधित विषाक्तता है, जो पारंपरिक एंटीवायरल थेरेपी में आम है की एक कम घटना से पता चला । विशेष रूप से, मैरिबावीर के साथ इलाज किए गए प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ताओं में उपचार से संबंधित न्यूट्रोपेनिया की घटना कम थी, जो वालगनिक्लोविर/गनसिक्लोविर (1.7% [4/234] बनाम 25%[14/56]) के साथ इलाज प्राप्तकर्ताओं के साथ तुलना में उपचार से संबंधित न्यूट्रोपेनिया थी, उपचार से संबंधित तीव्र गुर्दे की चोट की घटना कम है (1.7%[4/234] बनाम 19.1 [9/47]) । मारिबावीर समूह और पारंपरिक उपचार समूह में उपचार के किसी भी स्तर के दौरान प्रतिकूल घटनाओं (टीईई) की घटनाएं क्रमशः 974% (228/234) और 91.4% (106/116) थीं। मारिबावीर समूह में सबसे आम टीईएस डिस्जेसिया (35.9%, 84/234), मतली (8.5%, 20/234), और उल्टी (7.7%) थे। मारिबावीर समूह और पारंपरिक उपचार समूह है कि अध्ययन दवा के विच्छेदन के लिए नेतृत्व में TEAEs की घटना क्रमशः वे १३.२% (31/234) और ३१.९% (37/116) थे । इलाज से संबंधित गंभीर टीईएस (प्रत्येक उपचार समूह में 1) के कारण 2 मौतें हुई थीं ।

साइटोमेगालोवायरस (सीएमवी) एक बीटा दाद वायरस है जो आमतौर पर मनुष्यों को संक्रमित करता है; वयस्क आबादी के 40%-100% में पिछले संक्रमण के सीरोलॉजिकल सबूत हैं। सीएमवी आमतौर पर शरीर में अव्यक्त और स्पर्शोन्मुख होता है, लेकिन इम्यूनोसप्रेसेशन के दौरान फिर से सक्रिय किया जा सकता है। समझौता प्रतिरक्षा प्रणाली वाले व्यक्ति गंभीर बीमारियों का विकास कर सकते हैं, जिसमें विभिन्न प्रत्यारोपण जैसे हेमेटोपोइटिक सेल प्रत्यारोपण (एचसीटी) या ठोस अंग प्रत्यारोपण (एसओटी) से संबंधित इम्यूनोसप्रेसिव एजेंट प्राप्त करने वाले रोगी शामिल हैं। अनुमानित २००,००० वयस्क प्रत्यारोपण के अलावा हर साल, CMV प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ताओं में सबसे आम वायरल संक्रमण में से एक है । एसओटी प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ताओं में अनुमानित घटना 16-56% है, और एचसीटी प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ताओं में घटना 30-70% है। प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ताओं में, सीएमवी के पुनर्सक्रियण गंभीर परिणाम के लिए नेतृत्व कर सकते हैं, प्रत्यारोपित अंगों की हानि सहित, और चरम मामलों में, यह घातक हो सकता है । प्रत्यारोपण के बाद सीएमवी संक्रमण के उपचार के लिए मौजूदा उपचार गंभीर दुष्प्रभाव दिखा सकते हैं, खुराक समायोजन की आवश्यकता होती है या पर्याप्त रूप से वायरस प्रतिकृति को बाधित करने में विफल रहते हैं। इसके अलावा, मौजूदा उपचारों की आवश्यकता हो सकती है या प्रशासन के कारण अस्पताल में भर्ती लंबा हो सकता है ।

मारिबावीर बेंजिमिडाजोल न्यूक्लियोसाइड्स नामक दवाओं के एक वर्ग से संबंधित है, जो सीएमवी के UL97 प्रोटीन किनेज़ को बाधित करने के लिए लक्षित कर सकता है, जिससे संभावित रूप से सीएमवी प्रतिकृति की कई प्रमुख प्रक्रियाओं को प्रभावित किया जा सकता है, जिसमें वायरल डीएनए प्रतिकृति, वायरल जीन अभिव्यक्ति, एनकैप्सिडेशन, और परिपक्व कोटिंग संक्रमित कोशिका के नाभिक से बच जाता है।

मारिबावीर एक मौखिक जैव उपलब्ध एंटीवायरल थेरेपी है, जो वर्तमान में तीसरे चरण के नैदानिक विकास में है, हेमेटोपोइटिक स्टेम सेल प्रत्यारोपण (एचएससीटी) या ठोस अंगों के लिए मूल्यांकन कर रहा है जो सीएमवी संक्रमण के साथ हैं और वर्तमान मानक सीएमवी चिकित्सीय दवाओं के लिए प्रतिरोधी या अपवर्तक हैं प्रत्यारोपण (एसओटी) प्राप्तकर्ताओं में चिकित्सीय क्षमता। फिलहाल मारिबावीर को किसी भी देश ने मंजूरी नहीं दी है। संयुक्त राज्य अमेरिका और यूरोपीय संघ में, मारिबावीर को उच्च जोखिम वाले रोगी समूहों में चिकित्सकीय रूप से गंभीर सीएमवी विरेमिया के इलाज के लिए और इम्यूनोसमझी रोगियों में सीएमवी रोग के उपचार के लिए अनाथ दवा पदनाम (ODD) प्रदान किया गया है। संयुक्त राज्य अमेरिका में, मारिबावीर को पिछले उपचारों के लिए प्रतिरोधी या अपवर्तक सीएमवी संक्रमणों के इलाज के लिए प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ताओं के लिए निर्णायक दवा पदनाम (बीटीडी) भी प्रदान किया गया है। चीन में, मारिबावीर ने अप्रैल 2020 में नैदानिक परीक्षणों के लिए निहित लाइसेंस प्राप्त किया, और इसके विकास के संकेत हैं: सीएमवी संक्रमण या बीमारियों के उपचार के लिए।