ब्रिस्टल-मायर्स Squibb JAK2 अवरोधक Inrebic यूरोपीय संघ द्वारा अनुमोदित

ब्रिस्टल-मायर्स स्क्विब (बीएमएस) ने हाल ही में घोषणा की थी कि यूरोपीय आयोग (ईसी) ने इनरेबिक (फेडरेटिनिब) के लिए पूर्ण विपणन प्राधिकरण प्रदान किया है, जो प्राथमिक myelofibrosis और पॉलीसाइथीमिया वेरा पोस्ट-माइलोफाइब्रोसिस, प्राथमिक थ्रोम्बोसिसेमिया के लिए एक अत्यधिक चयनात्मक JAK2 अवरोधक है, myelofibrosis के साथ वयस्क रोगियों, रोग से संबंधित प्लीहा (तिल्ली की वृद्धि) या लक्षण, रोगियों को जो JAK अवरोधक (जेके अवरोधक-भोले रोगियों) और रोगियों को जो ruxolitinib (Jakavi/Jaafi, ruxotinib, नोवार्टिस/Incyte मौखिक JAK1/JAK2 अवरोधक) के साथ इलाज किया गया है के साथ इलाज नहीं किया है सहित लक्षण ।

यह उल्लेखनीय है कि Inrebic पिछले 10 वर्षों में यूरोप में myelofibrosis के लिए पहला नया उपचार है लायक है, और यह भी पहला अस्थि मज्जा फाइबर है कि ruxolitinib उपचार में विफल रहा है, ruxolitinib के लिए असहिष्णु है, या शुरू में JAK अवरोधकों के साथ इलाज किया जाता है । एक बार एक दिन मौखिक चिकित्सा है कि काफी तिल्ली की मात्रा और आकृति विज्ञान के साथ रोगियों में लक्षणों के बोझ को कम कर देता है । पिछले दस साल में, रुक्सोलिटिनिब का उपयोग उन्नत माइलोफिब्रोसिस के रोगियों के इलाज के लिए नहीं किया गया है। इस दुर्लभ बोन मैरो रोग कमजोरी और प्लीनोमेमेगली की विशेषता है।

इनरेबिक का अधिग्रहण ब्रिस्टल-मायर्स स्क्विब के 74 अरब अमेरिकी डॉलर के Xinji के अधिग्रहण द्वारा किया गया था । अगस्त 2019 में, इनरेबिक को यूएस एफडीए द्वारा इंटरमीडिएट-रिस्क-2 और उच्च जोखिम (मध्यवर्ती-2/उच्च जोखिम) प्राथमिक या माध्यमिक (पॉलीसिथेमिया या बाद में आवश्यक थ्रोम्बोसाइथेमिया) फाइब्रोसिस वाले वयस्क रोगियों के अस्थि मज्जा उपचार में उपयोग के लिए मंजूरी दी गई थी। Inrebic एफडीए की प्राथमिकता समीक्षा प्रक्रिया के माध्यम से मंजूरी दे दी थी और पहले अनाथ दवा पदनाम प्रदान किया गया था । इसके अलावा इनरेबिक को कनाडा ने भी मंजूरी दे दी है।

मायलोफाइब्रोसिस एक गंभीर बोन मैरो बीमारी है जो शरीर के सामान्य रक्त कोशिका उत्पादन को नष्ट कर देती है। यह अनुमोदन पिछले एक दशक में अमेरिकी एफडीए द्वारा अनुमोदित myelofibrosis के लिए पहली नई दवा Inrebic बनाता है, और एक नया एक बार दैनिक मौखिक उपचार विकल्प के साथ रोगियों को प्रदान करेगा । २०११ में नोवार्टिस/इनसाइट के JAK1/JAK2 अवरोधक जकाफी (ruxolitinib) को एफडीए ने मंजूरी दी और मायलोफाइब्रोसिस के इलाज के लिए पहली दवा बन गई, जिसे दिन में दो बार मौखिक रूप से लिया गया ।

यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि Inrebic के उत्पाद पर्चे की जानकारी ब्लैक बॉक्स चेतावनी के साथ है, जो वर्निक सहित गंभीर और घातक एन्सेफेलोपैथी (मस्तिष्क क्षति या शिथिलता) के जोखिम का संकेत है। नैदानिक अध्ययनों में, 1.3% (एन= 8/608) इनरेबिक उपचार प्राप्त करने वाले रोगियों में गंभीर एन्सेफेलोपैथी विकसित हुई, जिनमें से 0.16% (n=1/608) की मृत्यु हो गई। वर्निक का एन्सेफेलोपैथी थियामिन (विटामिन बी 1) की कमी के कारण न्यूरोलॉजिकल इमरजेंसी है। सभी रोगियों को Inrebic उपचार शुरू करने से पहले और समय-समय पर उपचार के दौरान थियामिन स्तर के लिए परीक्षण किया जाना चाहिए। थियामिन की कमी वाले रोगियों का इलाज शुरू नहीं हो सकता; उपचार से पहले थियामिन को पूरक किया जाना चाहिए। यदि एन्सेफेलोपैथी पर संदेह है, तो इनरेबिक थेरेपी को तुरंत बंद कर दिया जाना चाहिए और पेरेंटल थियामाइन शुरू किया जाना चाहिए। तब तक निगरानी करें जब तक लक्षण गायब न हों या सुधार न हों और थियामिन का स्तर सामान्य न हो जाए।

यह मंजूरी जकार्ता अध्ययन और जकार्ता2 अध्ययन के परिणामों पर आधारित है । इन दो अध्ययनों के अन्वेषक, डॉ क्लेयर हैरिसन, एमडी, लड़के में हेमेटोलॉजी के प्रोफेसर और लंदन में सेंट थॉमस नेशनल हेल्थ ट्रस्ट ने कहा: "Myelofibrosis एक गंभीर अस्थि मज्जा रोग है कि आम तौर पर लोगों को दुर्बल है । केवल एक अनुमोदित उपचार आहार है। नैदानिक डेटा से पता चलता है कि Inrebic उपचार तिल्ली की मात्रा और रोगियों को जो ruxolitinib उपचार आया है और प्रगति की है या अभी तक जेएके अवरोधक उपचार प्राप्त नहीं किया है में लक्षणों में एक नैदानिक महत्वपूर्ण कमी में परिणाम है । यूरोपीय संघ में, लगभग हर 10 साल प्रति वर्ष १०,००० लोगों में से एक myelofibrosis के साथ का निदान किया है, और आज की मंजूरी रोगियों को जो अभी भी तत्काल नए उपचार की जरूरत के लिए एक महत्वपूर्ण नया विकल्प प्रदान करता है ।

इनरेबिक की विकास परियोजना में कई अध्ययन शामिल हैं (चरण III नैदानिक अध्ययन जकार्ता और चरण द्वितीय नैदानिक अध्ययन जकार्ता 2 सहित)। कुल ६०८ रोगियों को कम से एक उपचार प्राप्त हुआ है (खुराक सीमा: 30mg से 800mg), जिनमें से myelofibrosis रोगियों के ४५९ मामलों, ९७ रोगियों को जो पहले जकी उपचार प्राप्त किया था सहित ।

यूरोपीय संघ की मंजूरी जकार्ता और जकार्ता2 अध्ययन के परिणामों पर आधारित है । जकार्ता प्राथमिक या माध्यमिक myelofibrosis जो पहले JAK अवरोधकों के साथ इलाज नहीं किया गया है के साथ २८९ रोगियों में एक यादृच्छिक, placebo नियंत्रित अध्ययन है । यह दो खुराक (400mg और 500mg) Inrebic बनाम प्रभावकारिता और प्लेसबो की सुरक्षा का मूल्यांकन किया । परिणामों से पता चला है कि उपचार के छठे चक्र के अंत के बाद, Inrebic 400mg खुराक समूह में ३७% (n = 35/96) रोगियों को बेसलाइन की तुलना में तिल्ली की मात्रा में ≥३५% की कमी थी, और 40% (n= 36/89) रोगियों में माइलोफिब्रोसिस के समग्र लक्षण थे स्कोर बेसलाइन से ≥50% तक सुधार हुआ था, और प्लेसबो समूह 1% (एन = 1/96) और 9% (एन = 7/81) था, और डेटा सांख्यिकीय रूप से काफी अलग थे (दोनों पी<>

जकार्ता2 प्राथमिक या माध्यमिक myelofibrosis के साथ ९७ रोगियों में आयोजित एक एकल हाथ, ओपन लेबल अध्ययन है जो पहले जकाफी के साथ इलाज किया गया है प्रभावकारिता और Inrebic की सुरक्षा का मूल्यांकन (खुराक 400mg शुरू) । परिणामों से पता चला है कि Inrebic उपचार एक चिकित्सकीय महत्वपूर्ण प्रतिक्रिया दर दिखाया । इरादा करने के लिए इलाज के साथ रोगियों के बीच (आईटीटी, n = 97), रोगियों के 31% तिल्ली मात्रा में कमी ≥३५% उपचार के छठे चक्र के बाद किया था । इन 97 रोगियों में से 79 (81%) संकरा जफी प्रतिरोध या असहिष्णुता के मापदंड से मुलाकात की । इस पलटन में, छठे चक्र के अंत में तिल्ली की मात्रा में कमी ≥35% के साथ रोगियों का अनुपात 30% (95% सीआई: 21, 42) था, जो आईटीटी आबादी में देखी गई प्रतिक्रिया दर के अनुरूप था। इसके अलावा, आईटीटी आबादी में (95% सीआई: 18, 37) और स्टेनोसिस मापदंड विश्लेषण (95% सीआई: 17, 39) में शामिल रोगियों में, लक्षण छूट दर वाले रोगियों का अनुपात 50% ≥ 27% था।

फेडरेटिनिब की आणविक संरचना (चित्र स्रोत: विकिपीडिया)

इनरेबिक का सक्रिय दवा घटक फेडराटिनिब है, जो एक मौखिक किनेस अवरोधक है जो जंगली-प्रकार और उत्परिवर्तन-सक्रिय जानस से संबंधित किनेज़ 2 (जेके2) और एफएमएस-जैसे टायरोसिन किनेज 3 (FLT3) के खिलाफ सक्रिय है। fedratinib JAK2 का एक चयनात्मक अवरोधक है । परिवार के सदस्यों JAK1, JAK3 और TYK2 के साथ तुलना में, यह JAK2 पर एक उच्च निरोधात्मक प्रभाव पड़ता है । JAK2 की असामान्य सक्रियता मायलोप्रोलिफेरेटिव ट्यूमर (एमपीएन) से जुड़ी हुई है, जिसमें मायलोफाइब्रोसिस और पॉलीसिथेमिया वेरा शामिल है।

कोशिका मॉडल में जो JAK2 या FLT3 को सक्रिय करने के लिए उत्परिवर्तन व्यक्त करते हैं, fedratinib सिग्नल ट्रांसड्यूसर और ट्रांसक्रिप्शन (STAT3/5) के एक्टिवेटर के फॉस्फोरिलेशन को कम कर सकता है, सेल प्रसार को रोकता है, और एपोटोटिक सेल मृत्यु को प्रेरित करता है। JAK2V617F द्वारा संचालित myeloproliferative रोग के एक माउस मॉडल में, fedratinib STAT3/5 के फॉस्फोरिलेशन, बेहतर अस्तित्व, और बेहतर रोग से संबंधित लक्षण, ल्यूकोपेनिया, हेमेटोक्रिट, प्लीमोमेली, और फाइब्रोसिस सहित अवरुद्ध ।