मर्क टापोटिनिब: दुनिया का पहला मेट इनहिबिटर, मेट एक्सॉन 14 जंपिंग म्यूटेशन के साथ रोगियों के इलाज में इसका एक मजबूत प्रभाव है।

हाल ही में, मर्क केजीए जीजी के गैर-छोटे सेल कैंसर (एनएससीएलसी) के उपचार में लक्षित मर्क केजीए जीजी के मूल्यांकन के एक प्रमुख एकल-हाथ चरण II विज़ियन अध्ययन (NCT02864992) के सकारात्मक परिणाम न्यू इंग्लैंड जर्नल में प्रकाशित किए गए थे। चिकित्सा की (NEJM)। मेटास्टैटिक एनएससीएलसी के साथ रोगियों के उपचार के लिए टीपोटिनिब एक उच्च चयनात्मक मेट अवरोधक है, जिनके ट्यूमर में उत्परिवर्तन होता है जो मेट जीन (METEX14) के एक्सॉन 14 के लंघन का कारण बनता है।

पर्यवेक्षण के संदर्भ में, इस वर्ष मार्च में जापान में टेपोटिनिब को मंजूरी दी गई थी और यह दुनिया का पहला मौखिक अवरोधक बन गया था। इसके संकेत इस प्रकार हैं: मेटेक्स 14 के परिवर्तन को छोड़ते हुए, अनपेक्षित, उन्नत या आवर्तक एनएससीएलसी रोगियों का उपचार। वर्तमान में, यूएस एफडीए द्वारा टीपोटिनिब को प्राथमिकता की समीक्षा की जा रही है और पहले इसे ब्रेकथ्रू ड्रग पदनाम (बीटीडी) प्रदान किया गया है।

Tepotinib की रासायनिक संरचना (चित्र स्रोत: chemicalbook.com)

NSCLC रोगियों में, स्प्लिस साइट म्यूटेशन लगभग 3-4% होता है, जिसके परिणामस्वरूप ऑन्कोजेनिक ड्राइवर जीन मेट के एक्सॉन 14 में प्रतिलेखन हानि होती है। इस रोगी की आबादी में विज़िओन अध्ययन ने टीपोटिनिब की प्रभावकारिता और सुरक्षा का मूल्यांकन किया। अध्ययन में, उन्नत या मेटास्टैटिक एनएससीएलसी वाले रोगियों की पुष्टि की गई जो मेटेक्स 14 में परिवर्तन को छोड़ देते हैं, उन्हें टेपोटिनिब मोनोथेरेपी (दिन में एक बार 500 मिलीग्राम) प्राप्त हुई। प्राथमिक समापन बिंदु उन रोगियों में वस्तुनिष्ठ प्रतिक्रिया दर (ओआरआर) है, जिनकी स्वतंत्र समीक्षा हुई है और कम से कम 9 महीनों तक इसका पालन किया गया है। तरल बायोप्सी (एलबीएक्स) या ऊतक बायोप्सी (टीबीएक्स) का पता लगाने के आधार पर हटाने की दर का विश्लेषण किया गया था।

1 जनवरी, 2020 तक, कुल 152 रोगियों में टीपोटिनिब उपचार किया गया है, और 99 रोगियों का पालन 9 महीने के लिए किया गया है। संयुक्त बायोप्सी समूह (LBx या TBx) में, स्वतंत्र समीक्षा मूल्यांकन द्वारा निर्धारित ORR 46% (95% CI: 36-57) था, और प्रतिक्रिया की औसत अवधि (DOR) 11.1 महीने (95% CI): 7.2 थी -इन)। LBx बायोप्सी समूह में 66 रोगियों में, ORR 48% (95% CI: 36-61) था, और TBx बायोप्सी समूह में 60 रोगियों में, ORR 50% (95% CI: 37-63) था और 27 रोगियों थे 2 बायोप्सी विधियों के आधार पर सकारात्मक परिणाम प्राप्त किए गए थे।

अनुसंधान अन्वेषक ने मूल्यांकन किया और ओआरआर को 56% (95% सीआई: 45-66) निर्धारित किया, और उन्नत या मेटास्टेटिक फेफड़े के कैंसर के लिए उपचार की परवाह किए बिना छूट दर समान थी। इस अध्ययन में, अनुसंधान अन्वेषक का मानना ​​था कि पेपेथिनिब उपचार से संबंधित ग्रेड 3 प्रतिकूल घटनाओं की घटना 28% थी, जिसमें परिधीय एडिमा (7%) शामिल थी। प्रतिकूल घटनाओं के परिणामस्वरूप 11% रोगियों में टेपोटिनिब का स्थायी विघटन हुआ।

विश्व स्तर पर, फेफड़े का कैंसर सबसे आम प्रकार का कैंसर है और कैंसर से होने वाली मौतों का प्रमुख कारण 2 मिलियन निदान और 1.7 मिलियन मौतें हर साल होती हैं। NSCLC सहित कई प्रकार के कैंसर में MET सिग्नलिंग पाथवे (मेट एक्सॉन 14 और MET प्रवर्धन में स्किपिंग म्यूटेशन सहित) में परिवर्तन पाए गए हैं, जो ट्यूमर आक्रामक व्यवहार और खराब नैदानिक ​​रोग से संबंधित हैं। यह अनुमान लगाया गया है कि एनएससीएलसी रोगियों के 3-5% में मेट सिग्नलिंग मार्ग में परिवर्तन होता है।

Tepotinib एक मौखिक MET kinase अवरोध करनेवाला है जो मर्क में पाया जाता है। यह दृढ़ता से और अत्यधिक चयनात्मक रूप से MET (जीन) परिवर्तनों को रोक सकता है-जिसमें MET exon 14 जंपिंग म्यूटेशन, MET प्रवर्धन या MET प्रोटीन एक्सीलरेशन शामिल है। एमईटी के ऑन्कोजेनिक सिग्नल में इन विशिष्ट एमईटी परिवर्तनों को ले जाने वाले आक्रामक ट्यूमर वाले रोगियों के पूर्वानुमान में सुधार करने की क्षमता है। NSCLC के अलावा, मर्क अन्य ट्यूमर संकेतों के लिए नए उपचारों के साथ संयोजन में सक्रिय रूप से टेपोटिनिब का मूल्यांकन कर रहा है।

इस वर्ष के मई में, नोवार्टिस जीजी # 39; MET अवरोधक Tabrecta (capmatinib) ने Metex14 जंपिंग म्यूटेशन वाले मेटास्टैटिक NSCLC रोगियों के उपचार के लिए US FDA से त्वरित स्वीकृति प्राप्त की, जिसमें प्रथम-पंक्ति उपचार (भोले) रोगी और पहले से उपचारित (उपचारित) रोगी, पिछले उपचार के प्रकार के बावजूद।

उल्लेखनीय है कि मेटेक्स 14 म्यूटेशनल मेटास्टैटिक एनएससीएलसी के लिए यूएस एफडीए द्वारा अनुमोदित तबरिका पहला उपचार है। नैदानिक ​​परीक्षणों में, मेटेक्स 14 म्यूटेशन के साथ उपचार-भोले और इलाज वाले रोगियों में तबरिका की समग्र प्रतिक्रिया दर (ओआरआर) क्रमशः 68% और 41% थी।

चीन में, इस साल जुलाई के अंत में, हचिसन मेडिसिन का मेट अवरोध करनेवाला सैवोलिटिनिब को राष्ट्रीय खाद्य और औषधि प्रशासन द्वारा प्राथमिकता की समीक्षा में शामिल किया गया था। इस दवा का उपयोग NSCLC रोगियों को METEX14 स्किप परिवर्तन के साथ किया जाता है। यह दुनिया भर में Volitinib के लिए पहला नया दवा अनुप्रयोग और चीन में चयनात्मक MET अवरोधकों के लिए पहला नया दवा अनुप्रयोग है।

चरण II नैदानिक ​​अध्ययन (NCT02897479) के डेटा की घोषणा 2020 में ASCO वार्षिक बैठक में की गई थी जिसमें पता चला था कि METEX14 स्किप म्यूटेशन NSCLC के उपचार में वोलेटिनिब की मूल्यांकन क्षमता के साथ रोगियों में, उद्देश्य प्रतिक्रिया दर (ORR) 49.2% थी, और रोग नियंत्रण दर (DCR) 93.4% थी, और विमुद्रीकरण (DOR) की अवधि 9.6 महीने थी।