शक्तिशाली किट अवरोधक Ayvakit अमेरिका में एक नए संकेत के लिए आवेदन किया है, और CStone फार्मास्यूटिकल्स यह चीन में विकसित!

खाका दवाओं, CStone के एक साथी, एक सटीक दवा आनुवंशिक रूप से परिभाषित कैंसर, दुर्लभ रोगों और कैंसर इम्यूनोथेरेपी में विशेषज्ञता कंपनी है । हाल ही में कंपनी ने घोषणा की थी कि उसने वयस्कों के मरीज में एडवांस्ड सिस्टमिक मास्टोसाइटोसिस (एसएम) के इलाज के लिए अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन (एफडीए) को लक्षित कैंसर रोधी दवा अयवाकिट (avapritinib) के लिए एक पूरक नई दवा आवेदन (SNDA) प्रस्तुत किया है । Ayvakit D816V उत्परिवर्तन किट (एसएम का मुख्य चालक) का एक शक्तिशाली और चयनात्मक अवरोधक है और वर्तमान में उन्नत और गैर-उन्नत एसएम के उपचार के लिए विकसित किया जा रहा है।

ब्लूप्रिंट ने SNDA की प्राथमिकता समीक्षा का अनुरोध किया है, और यदि मंजूरी दी जाती है, तो इसके समीक्षा चक्र को 6 महीने तक छोटा किए जाने की उम्मीद है । एफडीए एक ६० दिन फाइलिंग की समीक्षा की अवधि के लिए निर्धारित है कि क्या sNDA पूरा हो गया है और दाखिल करने के लिए स्वीकार्य है । इससे पहले, एफडीए Ayvakit एक सफलता दवा पदनाम (BTD) उंनत एसएम के इलाज के लिए प्रदान की है, सहित: आक्रामक एसएम (ASM), संबंधित हेमेटोलॉजिकल ट्यूमर (एसएम-AHN) और मस्तूल सेल ल्यूकेमिया (एमसीएल) के साथ एसएम ।

ब्लूप्रिंट आरएंडडी के अध्यक्ष फौद नमोनी, एमडी ने कहा: "आज का आवेदन हमारे लक्ष्य की दिशा में एक महत्वपूर्ण कदम है । हमारा लक्ष्य उन्नत एसएम के साथ रोगियों के लिए Ayvakit लाने के लिए है, जो एक दुर्बल और जीवन के लिए खतरा दुर्लभ बीमारी है । . हमारा आवेदन एसएम रोग के क्षेत्र में एक अभूतपूर्व नैदानिक डेटा सेट पर आधारित है, जिससे पता चलता है कि Ayvakit के साथ इलाज रोगियों उच्च समग्र प्रतिक्रिया दर (ORR) और पूर्ण प्रतिक्रिया दर (सीआर) प्राप्त किया है, और लंबे समय तक अस्तित्व दवा अच्छी तरह से सहन किया जाता है । हम समीक्षा अवधि के दौरान अमेरिकी एफडीए के साथ मिलकर काम करने के लिए एसएम के अंतर्निहित कारण के लिए पहला सटीक उपचार शुरू करने के लिए तत्पर हैं ।

एसएम एक दुर्लभ और दुर्बल रोग है । लगभग सभी रोगियों किट D816V उत्परिवर्तन के कारण होते हैं । मस्त कोशिकाओं के अनियंत्रित प्रसार और सक्रियण जीवन के लिए खतरा जटिलताओं का कारण बन सकते हैं। उन्नत एसएम उपप्रकारों में, आक्रामक एसएम (एएसएम) का औसत समग्र अस्तित्व (ओएस) लगभग 3.5 वर्ष है, और संबंधित हेमेटोलॉजिकल ट्यूमर (एसएम-एएचएन) के साथ एसएम का औसत ओएस लगभग 2 साल है। मस्त सेल ल्यूकेमिया (एमसीएल) के लिए मीडियन ओएस 6 महीने से कम है। Ayvakit एसएम के लिए एक सटीक चिकित्सा है, और यह केवल अत्यधिक शक्तिशाली किट D816V अवरोधक है जो एसएम में चिकित्सकीय रूप से साबित हुआ है।

वर्तमान में, कोई अनुमोदित उपचार नहीं है जो चुनिंदा किट D816V उत्परिवर्तन को रोकता है। उन्नत एसएम के उपचार के लिए मल्टी-किनेज़ अवरोधक मिडोस्टेनिन को मंजूरी दी जाती है। आईडब्ल्यूजी स्टैंडर्ड के मुताबिक ओआरआर 28% है। ओआरआर को पूर्ण छूट, आंशिक छूट या नैदानिक सुधार के रूप में परिभाषित किया गया है।

इस साल के सितंबर में, खाका चरण मैं एक्सप्लोरर और चरण द्वितीय पथफलिंदर नैदानिक उन्नत एसएम के साथ रोगियों में Ayvakit मूल्यांकन परीक्षणों के सकारात्मक शीर्ष लाइन परिणामों की घोषणा की । एक्सप्लोरर परीक्षण के पहले रिपोर्ट परिणामों के अनुरूप, यह Ayvakit द्वारा दिखाए गए परिवर्तनकारी प्रभाव पर जोर देती है: रोगियों के मस्तूल सेल बोझ काफी कम है, एक उच्च समग्र प्रतिक्रिया दर दिखा (ORR: ७५%) और पूर्ण प्रतिक्रिया दर (सीआर), समग्र अस्तित्व अवधि (ओएस) ऐतिहासिक परिणामों की तुलना में काफी लंबी है। इस अध्ययन में, Ayvakit आम तौर पर अच्छी तरह से सहन किया गया था, और 200 मिलीग्राम की सुरक्षा एक दिन में एक बार (QD) में सुधार दिखाया।

एक्सप्लोरर और पायनियर परीक्षण डेटा:

इन दो परीक्षणों में, संशोधित आईडब्ल्यूजी-एमआरटी-ईसीएनएम मानक (आईडब्ल्यूजी मानक) के अनुसार प्रभावकारिता के लिए 85 रोगियों का मूल्यांकन किया गया, जिसमें 44 रोगियों को दिन में एक बार (क्यूडी) 200 मिलीग्राम की शुरुआती खुराक के साथ इलाज किया गया। शीर्ष परिणामों की रिपोर्ट के लिए समय सीमा: एक्सप्लोरर परीक्षण 27 मई, २०२० है, PHTHFINDER परीक्षण 23 जून, २०२० है, और केंद्र द्वारा समीक्षा की शमन मूल्यांकन सितंबर २०२० में पूरा हो जाएगा । पंजीकरण अंतिम बिंदु समग्र प्रतिक्रिया दर (ओआरआर) और प्रतिक्रिया की अवधि (DOR) की केंद्रीय समीक्षा पर आधारित है। ओआरआर को पूर्ण छूट, आंशिक छूट या परिधीय रक्त काउंट (सीआर/सीआरएच) की पूर्ण या आंशिक वसूली के नैदानिक सुधार के रूप में परिभाषित किया गया है। सभी की रिपोर्ट नैदानिक प्रतिक्रियाओं की पुष्टि की गई है ।

एक्सप्लोरर परीक्षण में, ५३ रोगियों को छूट के लिए मूल्यांकन किया जा सकता है, औसत अनुवर्ती समय २७.३ महीने था, ओआरआर ७६% (९५% CI: ६२%, ८६%), और ३६% रोगियों ने सीआर/CRh हासिल किया । औसत DOR 38.3 महीने (95% सीआई: 21.7 महीने, NE) था। औसत ओएस का अनुमान नहीं लगाया जा सकता है (95% सीआई: 46.9 महीने, एनई)।

PHTHFINDER परीक्षण के एक पूर्व निर्दिष्ट अंतरिम विश्लेषण से पता चला है कि ३२ रोगियों को छूट के लिए मूल्यांकन किया जा सकता है, १०.४ महीने के एक औसत अनुवर्ती समय के साथ, ७५% की एक ओआरआर (९५% CI: ५७%, ८९%), और 19% रोगियों ने सीआर/सीआरएच हासिल किया । इसके अलावा, आंकड़ों से पता चला है कि राहत समय के साथ गहरा करने के लिए जारी रखा, एक्सप्लोरर परीक्षण के अनुरूप दर पर । औसत DOR एतिमेबल नहीं है (95% सीआई: एनई, एनई), और ओएस का मूल्यांकन पीएचथफाइंडर परीक्षण में रोगियों के नामांकन के समय के कारण नहीं किया गया था। PHTHFINDER परीक्षण के शीर्ष लाइन परिणाम Ayvakit की श्रेष्ठता का मूल्यांकन करने के लिए एक पूर्व नियोजित विश्लेषण पर आधारित हैं और पहले रिपोर्ट किए गए ओआरआर (28%) आईडब्ल्यूजी मानदंडों के आधार पर बहु-किनेज़ अवरोधक मिडोस्टेनिन का। अंतरिम विश्लेषण प्राथमिक अंत बिंदु (पी = 0.0000000016) तक पहुंच गया।

200mg QD खुराक समूह से पूल प्रभावकारिता विश्लेषण में, ४४ रोगियों को प्रभावकारिता के लिए मूल्यांकन किया जा सकता है । औसत अनुवर्ती समय १०.४ महीने था । इस समूह में ओआरआर 68% था, और 18% रोगियों ने सीआर/सीआरएच हासिल किया।

सुरक्षा डेटा पहले रिपोर्ट किए गए परिणामों के अनुरूप था, और कोई नया संकेत नहीं देखा गया । Ayvakit आम तौर पर अच्छी तरह से सहन किया जाता है, और सबसे प्रतिकूल घटनाओं (एई) ग्रेड 1 या 2 के रूप में सूचित कर रहे हैं । एक्सप्लोरर और PHTHFINDER परीक्षणों में, Ayvakit से पता चला है कि सभी खुराक के साथ तुलना में, 200 मिलीग्राम QD की शुरुआती खुराक में सहनीयता में सुधार हुआ था। इन दो परीक्षणों में, 8.1% रोगियों ने उपचार से संबंधित प्रतिकूल घटनाओं (TRAE) के कारण Ayvakit को बंद कर दिया।

पहले रिपोर्ट किए गए एक्सप्लोरर परीक्षण के परिणामों से पता चला है कि पहले से मौजूद गंभीर थ्रोम्बोसाइटोपेनिया (ब्लूप्रिंट दवाओं के अनुमानों के अनुसार, उन्नत एसएम के साथ लगभग 10%-15% रोगियों में होता है) और 300 मिलीग्राम क्यूडी या उससे अधिक की शुरुआती खुराक इंट्राक्रैनियल हेमरेज (आईसीबी) जोखिम कारक है। इन आंकड़ों के आधार पर, ब्लूप्रिंट दवाओं ने एक्सप्लोरर और पाथफाइंडर परीक्षणों में उपचार प्रबंधन दिशानिर्देशों को लागू किया, जिसमें पहले से मौजूद गंभीर थ्रोम्बोसाइटोपेनिया के लिए बहिष्कार मानदंड, नियमित प्लेटलेट निगरानी, और गंभीर थ्रोम्बोसाइटोपेनिया के लिए आपातकालीन खुराक रुकावट दिशानिर्देश शामिल हैं । पहले से मौजूद गंभीर थ्रोम्बोसाइटोपेनिया के बिना 76 एक्सप्लोरर और पाथफाइंडर परीक्षण रोगियों में से, 2 रोगी (2.6%) एक ICB घटना थी । दो प्रतिकूल घटनाएं ग्रेड 1 और स्पर्शोन्मुख दोनों थीं । ये सुरक्षा डेटा उपचार प्रबंधन दिशानिर्देशों के नैदानिक प्रभाव को सत्यापित करते हैं।

अयवाकिट का सक्रिय दवा घटक अवाप्रितिब है, जो चुनिंदा और दृढ़ता से किट और पीडीजीएफआरए उत्परिवर्ती किनासेस को बाधित कर सकता है। दवा एक प्रकार है जिसे मैं अवरोधक सक्रिय किनेज़ संरचना को लक्षित करने के लिए डिज़ाइन किया गया है; सभी ऑन्कोजेनिक किनेस इस संरचना के माध्यम से संकेत देते हैं। Avapritinib को जीआईएसटी से संबंधित किट और पीडीजीडब्ल्यूआरए म्यूटेशन पर व्यापक निरोधात्मक प्रभाव दिखाया गया है, जिसमें वर्तमान में अनुमोदित उपचारों के प्रतिरोध से जुड़े लूप म्यूटेशन को सक्रिय करने के खिलाफ मजबूत गतिविधि शामिल है।

अनुमोदित बहु-किनेज़ अवरोधकों की तुलना में, अन्य किनासे की तुलना में किट और पीडीजीडब्ल्यूआरए के लिए avapritinib काफी अधिक चयनात्मक है। इसके अलावा, avapritinib विशिष्ट रूप से D816 उत्परिवर्तन किट को चुनिंदा और बाधित करने के लिए डिज़ाइन किया गया है, जो प्रणालीगत मास्टोसाइटोसिस (एसएम) के साथ लगभग 95% रोगियों में एक आम रोग चालक है। प्रीक्लिनिकल अध्ययनों से पता चला है कि अवाप्रितिनिब उप-नैनोमोलर शक्ति के साथ किट डी 816वी को दृढ़ता से रोक सकता है और इसमें न्यूनतम ऑफ-टारगेट गतिविधि है।

Ayvakit जनवरी २०२० में अमेरिकी एफडीए द्वारा प्लेटलेट व्युत्पन्न विकास कारक रिसेप्टर अल्फा (PDGFRA) जीन (PDGFRA D842V उत्परिवर्तन सहित) के exon 18 में म्यूटेशन के साथ अपशर्ण या मेटास्टैटिक सार वयस्कों के उपचार के लिए मंजूरी दे दी थी । यह उल्लेखनीय है कि Ayvakit पहली सटीक चिकित्सा GIST के लिए मंजूरी दे दी है और GIST के खिलाफ उच्च गतिविधि के साथ पहली दवा है PDGFRA जीन के exon 18 में एक उत्परिवर्तन के साथ ।

CStone फार्मास्यूटिकल्स ब्लूप्रिंट दवाओं के साथ एक विशेष सहयोग और लाइसेंस समझौते पर पहुंच गया, और ग्रेटर चीन में Ayvakit सहित तीन दवा उंमीदवारों के विकास और व्यावसायीकरण अधिकार प्राप्त किया । इस साल मार्च में, CStone फार्मास्यूटिकल्स ताइवान, चीन में avapritinib के लिए एक नई दवा लिस्टिंग आवेदन प्रस्तुत करने की घोषणा की । इस साल अप्रैल में, CStone फार्मास्यूटिकल्स की घोषणा की है कि राष्ट्रीय चिकित्सा उत्पाद प्रशासन (NMPA) avapritinib के लिए एक नई दवा लिस्टिंग आवेदन स्वीकार करेंगे, 2 संकेत को कवर, अर्थात्: (1) प्लेटलेट के उपचार के लिए व्युत्पन्न विकास कारक रिसेप्टर अल्फा (PDGFRA) वयस्क रोगियों के साथ unresectable या मेटास्टेटिक GIST exon 18 में म्यूटेशन के साथ (PDGFRA D842V उत्परिवर्तन सहित); (2) चौथी लाइन के अप्रतिष्ठित या मेटास्टैटिक सार वाले वयस्क रोगी। यह है CStone पहले नई दवा लिस्टिंग NMPA द्वारा स्वीकार किए जाते हैं, कंपनी के वाणिज्यिक परिवर्तन में एक महत्वपूर्ण कदम अंकन आवेदन है ।