अमेरिकी एफडीए आरईटी संलयन सकारात्मक फेफड़ों के कैंसर के इलाज के लिए आरईटी अवरोधक Gavreto को मंजूरी दी

CStone फार्मास्यूटिकल्स साथी खाका दवाओं ने हाल ही में घोषणा की कि अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन (एफडीए) एक सटीक ऑन्कोलॉजी दवा, आरईटी kinase अवरोधक Gavreto (pralsetinib) को मंजूरी दे दी है, आरईटी संलयन के उपचार के लिए सकारात्मक मेटास्टैटिक गैर छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर (NSCLC) के साथ वयस्क रोगियों के एफडीए अनुमोदित परीक्षण विधि द्वारा पुष्टि की ।

इसी दिन एफडीए ने आरईटी-उत्परिवर्ती मेडुलरी थायराइड कार्सिनोमा (एमटीसी) और आरईटी फ्यूजन-पॉजिटिव थायराइड कैंसर के इलाज के लिए गावरेटो के नए ड्रग एप्लीकेशन (एनडीए) को भी स्वीकार किया, जिसकी समीक्षा रियल टाइम ऑन्कोलॉजी रिव्यू (आरआरटी) पायलट प्रोजेक्ट के जरिए की जाएगी । एफडीए इस एनडीए प्राथमिकता की समीक्षा प्रदान की है, और पर्चे दवा उपयोगकर्ता शुल्क अधिनियम (PDUFA) लक्ष्य की तारीख 28 फरवरी, २०२१ है ।

यह उल्लेखनीय है कि Gavreto केवल आरईटी लक्षित चिकित्सा है कि मौखिक रूप से एक दिन में एक बार लिया जाता है लायक है, और यह लंबे समय तक चलने प्रभावकारिता और आरईटी संलयन सकारात्मक NSCLC के साथ रोगियों में उच्च पूर्ण छूट दर दिखाया गया है । यह अनुमोदन चरण I/II तीर अध्ययन से ट्यूमर प्रतिक्रिया डेटा पर आधारित है । परिणाम बताते है कि आरईटी संलयन साथी या केंद्रीय तंत्रिका तंत्र की भागीदारी की परवाह किए बिना, Gavreto आरईटी संलयन सकारात्मक NSCLC के साथ रोगियों में प्रभावी है, और कुछ रोगियों को पूरी छूट हासिल की है ।

रोशे के साथ सहयोग समझौते के अनुसार, ब्लूप्रिंट और रोशे के जेनेटेक संयुक्त रूप से अमेरिकी बाजार में गाव्रेटो का व्यावसायीकरण करेंगे । इस साल जुलाई में दोनों दलों ने $१,७००,०००,००० लाइसेंस और सहयोग समझौते पर हस्ताक्षर किए थे । रोशे ने संयुक्त राज्य अमेरिका के बाहर गाव्रेटो के अनन्य अधिकार (ग्रेटर चीन को छोड़कर) और संयुक्त राज्य अमेरिका के बाजार में संयुक्त व्यावसायीकरण अधिकार प्राप्त किए। CStone फार्मास्यूटिकल्स ग्रेटर चीन में Gavreto के विशेष लाइसेंस है ।

Gavreto एक बार दैनिक मौखिक आरईटी लक्षित चिकित्सा डिजाइन और खाका दवाओं द्वारा विकसित किया गया है । यह चुनिंदा और दृढ़ता से आरईटी परिवर्तनों (संलयन और उत्परिवर्तन, भविष्यवाणी की दवा प्रतिरोध उत्परिवर्तन सहित) को बाधित कर सकता है जो एनएससीएलसी रोगियों के लगभग 1 -2% सहित विभिन्न प्रकार के कैंसर का कारण बनता है। वर्तमान में, आरईटी सात एनएससीएलसी बायोमार्कर में से एक है जिसे एफडीए द्वारा अनुमोदित सटीक ऑन्कोलॉजी दवाओं द्वारा लक्षित किया जा सकता है।

गैवरेटो एक 100 मिलीग्राम टैबलेट है, और अनुशंसित शुरुआती खुराक दिन में एक बार 400 मिलीग्राम है। आरईटी बायोमार्कर परीक्षण ही यह पहचानने का एकमात्र तरीका है कि मेटास्टैटिक एनएससीएलसी वाले मरीज गैवरेटो उपचार के लिए पात्र हैं या नहीं। आरईटी फ्यूजन की पहचान उपलब्ध बायोमार्कर डिटेक्शन विधियों द्वारा की जा सकती है, जिसमें ट्यूमर ऊतक या तरल बायोप्सी की अगली पीढ़ी के अनुक्रमण शामिल हैं। एरो परीक्षण में, आरईटी संलयन का पता लगाने के लिए अगली पीढ़ी के अनुक्रमण, मछली या अन्य तरीकों का उपयोग किया जाता है।

चरण I/II तीर अध्ययन के ट्यूमर छूट डेटा के आधार पर, Gavreto एफडीए से त्वरित अनुमोदन प्राप्त किया । दवा के संकेतों के लिए निरंतर अनुमोदन पुष्टित्मक नैदानिक परीक्षणों में नैदानिक लाभों के सत्यापन और विवरण पर निर्भर करेगा। इस अध्ययन में आरईटी फ्यूजन पॉजिटिव एनएससीएलसी के मरीजों को रोजाना एक बार गैवरेटो 400 मिलीग्राम मिलाया गया। आंकड़ों से पता चला: (1) ८७ रोगियों को जो प्लेटिनम युक्त कीमोथेरेपी प्राप्त किया था के बीच, उद्देश्य प्रतिक्रिया दर (ओआरआर) ५७% (९५%CI: 46-68%), पूर्ण प्रतिक्रिया दर (सीआर) ५.७% था, और प्रतिक्रिया की थोड़ी अवधि (DOR) अभी तक नहीं पहुंचा गया है (९५%CI: १५.२ महीने, नहीं estimable) । (2) 27 नए इलाज रोगियों को जो प्लेटिनम युक्त कीमोथेरेपी प्राप्त नहीं किया है के बीच, ओआरआर ७०% था (९५%CI: 50-86%), सीआर 11% था, और औसत DOR ९.० महीने (९५%CI: ६.३ महीने, अनुमान नहीं लगाया जा सकता है) । गावरेटो के ड्रग लेबल में मध्यवर्ती फेफड़ों की बीमारी/निमोनिया, उच्च रक्तचाप, यकृत विषाक्तता, रक्तस्राव की घटनाओं, बिगड़ा घाव भरने का खतरा, और भ्रूण-भ्रूण विषाक्तता का खतरा के बारे में चेतावनी और सावधानियां शामिल हैं ।

प्रलसेटिनीब की आणविक संरचना (चित्र स्रोत: aobious.com)

आरईटी-सक्रिय संलयन और उत्परिवर्तन एनएससीएलसी और एमटीसी सहित कई कैंसर प्रकारों के लिए प्रमुख रोग चालक हैं। आरईटी फ्यूजन में एनएससीएलसी रोगियों का लगभग 1-2%, पेपिलरी थायराइड कार्सिनोमा (पीटीसी) के लगभग 10-20% रोगियों को शामिल किया गया है, और आरईटी म्यूटेशन में उन्नत एमटीसी के साथ लगभग 90% रोगी शामिल हैं। इसके अलावा कोलोरेक्टल कैंसर, ब्रेस्ट कैंसर, अग्नाशय के कैंसर और अन्य कैंसर में भी कम फ्रीक्वेंसी आरईटी में बदलाव देखा गया है और दवा प्रतिरोधी, ईजीएफआर-म्यूटेंट एनएससीएलसी के मरीजों में आरईटी फ्यूजन भी देखा गया है ।

प्रसल्सेटिनिब को ब्लूप्रिंट दवाओं की रिसर्च टीम ने अपने मालिकाना कंपाउंड लाइब्रेरी के आधार पर डिजाइन किया है । प्रीक्लिनिकिकल अध्ययनों में, प्रलसेटिनीब ने हमेशा सबसे आम आरईटी जीन फ्यूजन, म्यूटेशन को सक्रिय करने और प्रतिरोध उत्परिवर्तन के खिलाफ उप-नैनोमोलर टाइटर्स दिखाए हैं। इसके अलावा, आरईटी के लिए प्रलसेटिनीब की चयनशीलता में अनुमोदित बहु-किनेज़ अवरोधकों की तुलना में काफी सुधार हुआ है। उनमें से, प्रलसेटिनीब की प्रभावशीलता VEGFR2 की तुलना में 90 गुना अधिक है। प्राथमिक और माध्यमिक उत्परिवर्तनों को बाधित करके, प्रलसेटिनीब को नैदानिक दवा प्रतिरोध की घटना को दूर करने और रोकने की उम्मीद है। इस उपचार विधि से विभिन्न आरईटी वेरिएंट वाले रोगियों में लंबे समय तक चलने वाली नैदानिक छूट प्राप्त होने की उम्मीद है और अच्छी सुरक्षा है।

यह उल्लेखनीय है कि एली लिली रेटेव्मो (selpercatinib) पहली अनुमोदित आरईटी अवरोधक है। इस दवा को एली लिली के तहत एक ऑन्कोलॉजी कंपनी लोक्सो ऑन्कोलॉजी द्वारा विकसित किया गया था और इस साल मई में अमेरिकी एफडीए द्वारा अनुमोदित किया गया था । इसका उपयोग आरईटी जीन में आनुवंशिक परिवर्तन (उत्परिवर्तन या संलयन) के साथ तीन प्रकार के ट्यूमर वाले रोगियों का इलाज करने के लिए किया जाता है: गैर-छोटे सेल फेफड़ों का कैंसर (एनएससीएलसी), मेडुलरी थायराइड कार्सिनोमा (एमटीसी), अन्य प्रकार के थायराइड कैंसर।

दवा के मामले में, रेटेव्मो को दिन में दो बार, भोजन के साथ या बिना मौखिक रूप से लिया जाता है। Retevmo पहली चिकित्सकीय दवा आरईटी आनुवंशिक परिवर्तन ले जाने के कैंसर रोगियों के लिए विशेष रूप से मंजूरी दे दी है । दवा के उपचार के लिए उपयुक्त है: (1) उन्नत या मेटास्टैटिक एनएससीएलसी के साथ वयस्क रोगियों; (2) उन्नत या मेटास्टैटिक एमटीसी वाले रोगी जो 12 वर्ष से अधिक उम्र के हैं और उन्हें प्रणालीगत उपचार की आवश्यकता है; (3) 12 साल से पुराने हैं और प्रणालीगत उपचार की आवश्यकता है और उन्नत आरईटी संलयन सकारात्मक थायराइड कैंसर के साथ रेडियोधर्मी रोगियों जो आयोडीन चिकित्सा का जवाब बंद कर दिया है या रेडियोधर्मी आयोडीन चिकित्सा के लिए उपयुक्त नहीं हैं । यह विशेष रूप से उल्लेखनीय है कि आरईटी संलयन के 50% तक- सकारात्मक एनएससीएलसी रोगियों में ट्यूमर ब्रेन मेटास्टेस हो सकता है। बेसलाइन मस्तिष्क मेटास्टेस के रोगियों में, रेवेमो ने एक मजबूत प्रभाव दिखाया है, जिसमें इंट्राक्रैनियल छूट (सीएनएस-ओआरआर) 91% (एन = 10/11) के रूप में उच्च है।