Amgen के Lumykras (sotorasib) यूरोपीय संघ द्वारा अनुमोदित: KRAS G12C उत्परिवर्ती फेफड़ों के कैंसर के उपचार में मजबूत प्रभावकारिता!

Amgen (AMGEN) ने हाल ही में घोषणा की कि यूरोपीय आयोग (ईसी) ने लक्षित एंटीकैंसर दवा Lumykras (sotorasib) को सशर्त अनुमोदन प्रदान किया है: दवा पहले से प्राप्त वयस्क रोगियों के उपचार के लिए एक प्रथम श्रेणी के KRASG12C अवरोधक है उन्नत गैर-छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर (एनएससीएलसी) के साथ कम से कम एक प्रणालीगत चिकित्सा के बाद रोग की प्रगति के साथ एक KRAS G12C उत्परिवर्तन। इस संकेत के लिए निरंतर अनुमोदन पुष्टिकरण नैदानिक परीक्षणों में नैदानिक लाभ के सत्यापन और विवरण पर निर्भर करेगा।

यह ध्यान देने योग्य है कि Lumykras KRAS G12C उत्परिवर्तन के लिए यूरोपीय संघ में पहली लक्षित चिकित्सा है, जो एनएससीएलसी में सबसे आम बायोमार्कर में से एक है। यह अनुमान लगाया गया है कि लगभग 13-15% यूरोपीय एनएससीएलसी रोगियों में KRAS G12C उत्परिवर्तन होता है।

Sotorasib, नैदानिक विकास में प्रवेश करने के लिए पहला KRAS G12C अवरोधक, मई 2021 में अमेरिकी एफडीए द्वारा अनुमोदित किया गया था (व्यापार नाम Lumakras) उन रोगियों के उपचार के लिए जिन्होंने कम से कम एक एफडीए-अनुमोदित परख द्वारा पुष्टि की गई एक एफडीए-अनुमोदित परख द्वारा पुष्टि की गई है KRAS G12C-उत्परिवर्तित, स्थानीय रूप से उन्नत या मेटास्टैटिक एनएससीएलसी के साथ वयस्क रोगियों। नैदानिक परीक्षणों में, सोटोरासिब उपचार ने सकारात्मक लाभ-जोखिम प्रोफ़ाइल के साथ तेजी से, गहरी और टिकाऊ एंटीकैंसर गतिविधि का प्रदर्शन किया।

आज तक, सोटोरासिब को दुनिया भर के 35 देशों में अनुमोदित किया गया है। चीन में, सोटोरासिब को फरवरी 2021 में नेशनल मेडिकल प्रोडक्ट्स एडमिनिस्ट्रेशन (एनएमपीए) के सेंटर फॉर ड्रग इवैल्यूएशन (सीडीई) द्वारा "ब्रेकथ्रू थेरेपी" के रूप में सूचीबद्ध किया गया था। यह पदनाम स्थानीय रूप से उन्नत या मेटास्टैटिक एनएससीएलसी वाले रोगियों के उपचार के लिए है, जो एक केआरएस जी 12 सी उत्परिवर्तन को आश्रय देते हैं, जिन्होंने कम से कम एक पूर्व प्रणालीगत चिकित्सा प्राप्त की है।

विशेष रूप से, Lumakras पहली KRAS-लक्षित चिकित्सा है जो लगभग 40 वर्षों के शोध के बाद अनुमोदित है, और स्थानीय रूप से उन्नत या मेटास्टैटिक एनएससीएलसी वाले रोगियों के उपचार के लिए अनुमोदित पहला और एकमात्र लक्ष्य है जो चिकित्सा के लिए केआरएस जी 12 सी उत्परिवर्तन को आश्रय देता है। एनएससीएलसी फेफड़ों के कैंसर का सबसे आम प्रकार है, जो हर साल दुनिया भर में 2.2 मिलियन नए निदान किए गए फेफड़ों के कैंसर के मामलों में से लगभग 84% के लिए लेखांकन करता है। केआरएस उत्परिवर्तन, एनएससीएलसी में सबसे आम ड्राइवर उत्परिवर्तन, अब एक "ड्रगेबल" लक्ष्य है। केआरएस उत्परिवर्तन एनएससीएलसी उत्परिवर्तन के लगभग 25% के लिए खाते हैं; उनमें से, KRAS G12C एनएससीएलसी में KRAS उत्परिवर्तन का सबसे आम प्रकार है। गैर-स्क्वैमस एनएससीएलसी रोगियों के बारे में 13% केआरएस जी 12 सी उत्परिवर्तन ले जाते हैं।

यूरोपीय संघ की मंजूरी चरण 2 CodeBreaK 100 अध्ययन में उन्नत एनएससीएलसी के साथ रोगियों के एक समूह से सकारात्मक परिणामों पर आधारित है। यह अध्ययन KRAS G12C उत्परिवर्तन के साथ एक रोगी आबादी में आज तक का सबसे बड़ा नैदानिक परीक्षण है। KRAS G12C उत्परिवर्तन-सकारात्मक एनएससीएलसी के साथ 124 रोगियों के एक समूह से डेटा, जिनकी बीमारी इम्यूनोथेरेपी और / या कीमोथेरेपी के बाद आगे बढ़ी थी, से पता चला है कि लुमाक्रास अच्छी तरह से प्रभावी और अच्छी तरह से सहन किया गया था।

इस समूह में, लुमाक्रास 960 मिलीग्राम के साथ इलाज किए गए रोगियों में मौखिक रूप से एक बार दैनिक रूप से 37.1% (95% सीआई: 28.6-46.2) की उद्देश्य प्रतिक्रिया दर (ओआरआर) थी, 11.1 महीने की प्रतिक्रिया (डीओआर) की औसत अवधि, और एक रोग नियंत्रण दर (डीसीआर) 80.6% थी, और औसत समग्र उत्तरजीविता (एमओएस) 12.5 महीने थी। सबसे आम प्रतिकूल प्रतिक्रियाएं दस्त (34%), मतली (25%), और थकान (21%) थीं। सबसे आम गंभीर (ग्रेड ≥3) प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं में अलैनिन एमिनोट्रांसफरेज़ (एएलटी; 5%), एस्पार्टेट एमिनोट्रांसफरेज़ (एएसटी; 4%) और दस्त (4%) में वृद्धि हुई थी।

Sotorasib के रासायनिक संरचनात्मक सूत्र (AMG510)

खोजे जाने वाले पहले ऑन्कोजीन में से एक, केआरएस मानव ट्यूमर के लगभग एक चौथाई में उत्परिवर्तित होता है और ऑन्कोलॉजी दवा विकास में सबसे अच्छी तरह से परिभाषित लक्ष्यों में से एक है। हालांकि, दुर्भाग्य से, इसकी आशाजनक संभावनाओं के बावजूद, केआरएस को लंबे समय तक दूर करना लगभग असंभव रहा है। यह इस तथ्य के कारण है कि प्रोटीन एक विशेषताहीन, लगभग गोलाकार संरचना है जिसमें कोई स्पष्ट बाध्यकारी साइट नहीं है। एक लक्षित बाध्यकारी और निरोधात्मक सक्रिय यौगिकों को संश्लेषित करना मुश्किल है। यह केआरएस को ऑन्कोलॉजी दवा विकास के क्षेत्र में "undruggable" लक्ष्यों का पर्याय भी बनाता है।

Sotorasib (एएमजी 510) पहले छोटे अणु अवरोधकों में से एक है जो सफलतापूर्वक केआरएस को लक्षित करता है और मानव नैदानिक विकास में प्रवेश करता है। यह G12C उत्परिवर्तन को ले जाने वाले KRAS प्रोटीन को लक्षित और बाधित कर सकता है। Sotorasib विशेष रूप से और अपरिवर्तनीय रूप से एक निष्क्रिय सकल घरेलू उत्पाद-बाध्य राज्य में इसे लॉक करके G12C उत्परिवर्ती KRAS प्रोटीन की प्रो-प्रोलिफेरेटिव गतिविधि को रोकता है।

सोटोरासिब विकसित करके, एमजेन ने पिछले 40 वर्षों में कैंसर अनुसंधान में सबसे कठिन चुनौतियों में से एक को अंजाम दिया है। sotorasib क्लिनिक में प्रवेश करने के लिए पहला KRASG12C अवरोधक है। वर्तमान में, एमजेन एक अद्वितीय गति से सबसे बड़े और व्यापक वैश्विक KRASG12C अवरोधक विकास कार्यक्रम को आगे बढ़ा रहा है, जो पांच महाद्वीपों में फैले नैदानिक परीक्षण स्थलों के साथ 10 से अधिक दवा संयोजनों की खोज कर रहा है। आज तक, Lumakras / Lumykras ने नैदानिक विकास कार्यक्रमों और वाणिज्यिक उपयोग के माध्यम से दुनिया भर में 3,000 से अधिक रोगियों का इलाज किया है।