आरईटी फ्यूजन-पॉजिटिव एडवांस्ड फेफड़ों के कैंसर के साथ चीनी रोगियों के इलाज में CStone के Pralsetinib: ५७% की कुल छूट दर!

CStone फार्मास्यूटिकल्स हाल ही में 21 विश्व फेफड़ों के कैंसर संमेलन (WCLC) 2020 में 21वें विश्व फेफड़ों के कैंसर सम्मेलन (WCLC) ऑनलाइन संमेलन में वैश्विक चरण I/II तीर में आरईटी अवरोधक pralsetinib के प्रमुख अनुसंधान की घोषणा की फेफड़ों के कैंसर के अनुसंधान के लिए इंटरनेशनल एसोसिएशन द्वारा आयोजित किया । चीन में चीनी रोगियों के अध्ययन के परिणाम । परिणाम बताते है कि pralsetinib बेहतर और लंबे समय से स्थाई नैदानिक विरोधी ट्यूमर गतिविधि है और अच्छी तरह से सहन और उंनत आरईटी संलयन के साथ चीनी रोगियों में सुरक्षित है-सकारात्मक गैर छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर (NSCLC) जो पहले प्लेटिनम आधारित कीमोथेरेपी प्राप्त की है ।

Pralsetinib एक शक्तिशाली और चयनात्मक आरईटी अवरोधक खाका दवाओं, CStone फार्मास्यूटिकल्स के एक साथी द्वारा विकसित किया गया है । जून 2018 में, सीस्टोन फार्मास्यूटिकल्स और ब्लूप्रिंट दवाओं ने मुख्य भूमि चीन, हांगकांग, मकाऊ और ताइवान सहित ग्रेटर चीन में प्रलसेसिनिब के अनन्य विकास और व्यावसायीकरण अधिकार प्राप्त करने के लिए एक विशेष सहयोग और लाइसेंसिंग समझौते पर पहुंच गया।

यह उल्लेखनीय है कि जुलाई २०२० में, Roche और खाका दवाओं एक लाइसेंस और सहयोग समझौते पर हस्ताक्षर किए, संयुक्त राज्य अमेरिका के बाहर मौखिक आरईटी अवरोधक pralsetinib विकसित करने और व्यावसायीकरण करने के लिए विशेष अधिकार प्राप्त करने (ग्रेटर चीन को छोड़कर) । संयुक्त राज्य अमेरिका में, रोशे की सहायक कंपनी जेनेटेक ने प्रलसेटिनीब के संयुक्त व्यावसायीकरण अधिकार प्राप्त किए और समान रूप से साझा लाभ प्राप्त किए।

प्रलसेटिनिब एक मौखिक, एक बार-एक दिन, शक्तिशाली और अत्यधिक चयनात्मक आरईटी अवरोधक है, जिसमें व्यापार नाम गाव्रेटो है। वर्तमान में, दवा के उपचार के लिए अमेरिकी एफडीए द्वारा अनुमोदित किया गया है: (1) मेटास्टैटिक आरईटी फ्यूजन के साथ वयस्क रोगियों-सकारात्मक गैर छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर एफडीए द्वारा पुष्टि की पहचान विधि को मंजूरी दे दी; (2) 12 साल और उससे ऊपर जो प्रणालीगत उपचार वयस्कों और उन्नत या मेटास्टैटिक आरईटी-उत्परिवर्तित मेडुलरी थायराइड कैंसर के साथ बच्चों की आवश्यकता होती है; (3) उन्नत या मेटास्टैटिक आरईटी फ्यूजन-पॉजिटिव थायराइड कैंसर वाले वयस्क और बच्चे जिन्हें प्रणालीगत उपचार की आवश्यकता होती है और रेडियोइओडीन (यदि लागू हो) के लिए रिफ्रैक्टरी है। प्रलसेटिनिब को अमेरिका में अन्य संकेतों के लिए मंजूरी नहीं दी गई है और न तो चीन और न ही अन्य क्षेत्रों में चिकित्सा नियामक एजेंसियों ने प्रलसेटिनीब के लिए किसी भी संकेत पर मंजूरी का फैसला किया है ।

एरो अध्ययन (एनसीटी03037385) आरईटी फ्यूजन-पॉजिटिव एनएससीएलसी, आरईटी उत्परिवर्ती मेडिलरी थायराइड कार्सिनोमा (एमटीसी) और आरईटी फ्यूजन, टॉलरेबिलिटी और प्रभावशीलता के साथ अन्य उन्नत ठोस ट्यूमर वाले रोगियों में प्रलसेटिनीब की सुरक्षा का मूल्यांकन करने के लिए एक वैश्विक चरण I/II नैदानिक अध्ययन है। डेटा से पता चलता है कि pralsetinib उन्नत आरईटी संस्करण ठोस ट्यूमर (आरईटी संलयन सकारात्मक NSCLC सहित) की एक किस्म में व्यापक और लंबे समय तक चलने वाली विरोधी ट्यूमर गतिविधि है ।

बैठक में रिपोर्ट परिणामों से पता चला है कि आरईटी संलयन के साथ चीनी रोगियों के लिए सकारात्मक NSCLC जो पहले एरो अध्ययन में प्लेटिनम आधारित कीमोथेरेपी प्राप्त किया था, प्रभावकारिता और pralsetinib (४०० मिलीग्राम एक दिन में एक बार) की सुरक्षा वैश्विक रोगियों पर पहले से रिपोर्ट डेटा के अनुरूप थे । यह पहली बार है कि pralsetinib आरईटी संलयन के साथ चीनी रोगियों के इलाज के लिए प्रयोग किया जाता है सकारात्मक NSCLC जो पहले प्लेटिनम युक्त कीमोथेरेपी प्राप्त किया है ।

डेटा कट-ऑफ डेट (22 मई, 2020) के अनुसार, 10 चीनी अनुसंधान केंद्रों से उन्नत आरईटी फ्यूजन-पॉजिटिव एनएससीएलसी वाले कुल 37 रोगियों को वैश्विक एरो अध्ययन में शामिल किया गया था और 400 मिलीग्राम (दिन में एक बार) प्रलसेटिनीब उपचार की शुरुआती खुराक प्राप्त की गई थी। सभी रोगियों को कम से कम एक प्लेटिनम आधारित कीमोथेरेपी आहार प्राप्त किया, के बारे में आधा (49%) रोगियों में से > = 3 सिस्टम उपचार आहार प्राप्त हुआ था, और 32% रोगियों को > = 3 कीमोथेरेपी रेजिस्टेंस प्राप्त हुए थे। ट्यूमर छूट का मूल्यांकन अंधा स्वतंत्र केंद्र समीक्षा (बीआईसीआर) द्वारा "सॉलिड ट्यूमर रिस्पांस इवैल्यूएशन कॉम्पलिशन" (RECIST) संस्करण 1.1 का उपयोग करके किया गया था।

प्रभावशीलता: प्रलसेटिनीब प्लैटिनम युक्त कीमोथेरेपी के बाद आरईटी फ्यूजन-पॉजिटिव एनएससीएलसी पर मजबूत नैदानिक गतिविधि दिखाता है: (1) बीआईसीआर द्वारा निर्धारित बेसलाइन पर अमूल्य घावों वाले 32 रोगियों में, पुष्टि की गई वस्तुनिष्ठ प्रतिक्रिया दर (ओआरआर) 56% (95% सीआई: 38-74%), जिसमें 1 पूर्ण छूट और 17 आंशिक छूट (पीआर) शामिल थी। इसके अलावा 2 पीआरएस की पुष्टि होनी है। रोग नियंत्रण दर (डीसीआर) 97% थी, जिसमें से 1 मामला अमूल्य नहीं था। (2) पुष्टि छूट के साथ 18 रोगियों के बीच, पहली छूट के लिए औसत समय १.९ महीने था । (3) डेटा कटऑफ डेट के अनुसार, कन्फर्म छूट के मरीजों के ८९% (16/18) अभी भी इलाज प्राप्त कर रहे हैं । (4) प्रतिक्रिया की औसत अवधि (DOR) तक नहीं पहुंचा था, और 6 महीने की डोर दर ८३% थी । (5) आरईटी फ्यूजन जीनोटाइप की परवाह किए बिना, छूट है।

सुरक्षा: प्रलसेटिनीब को अच्छी तरह से सहन किया जाता है और इसकी सुरक्षा नियंत्रणीय होती है। अध्ययन में, प्रलसेटिनिब को अच्छी तरह से सहन किया गया था, और प्रलसेटिनीब से संबंधित प्रतिकूल घटनाओं के कारण कोई उपचार समाप्ति या मृत्यु नहीं हुई थी।

प्रलसेटिनीब की आणविक संरचना (चित्र स्रोत: aobious.com)

आरईटी-सक्रिय संलयन और उत्परिवर्तन एनएससीएलसी और एमटीसी सहित कई कैंसर प्रकारों के लिए प्रमुख रोग चालक हैं। आरईटी फ्यूजन में एनएससीएलसी रोगियों का लगभग 1-2% और पेपिलरी थायराइड कार्सिनोमा (पीटीसी) के लगभग 10-20% रोगी शामिल हैं, जबकि आरईटी म्यूटेशन में उन्नत एमटीसी वाले लगभग 90% रोगी शामिल होते हैं। इसके अलावा कोलोरेक्टल कैंसर, ब्रेस्ट कैंसर, अग्नाशय के कैंसर और अन्य कैंसर में भी कम आवृत्ति वाले आरईटी बदलाव देखे गए हैं और दवा प्रतिरोधी, ईजीएफआर-म्यूटेटेड एनएससीएलसी के मरीजों में आरईटी फ्यूजन भी देखा गया है ।

प्रसल्सेटिनिब को ब्लूप्रिंट मेडिसिन्स की रिसर्च टीम ने अपने मालिकाना कंपाउंड लाइब्रेरी के आधार पर डिजाइन किया था । प्रीक्लिनिकल अध्ययनों में, प्रलसेटिनीब ने हमेशा सबसे आम आरईटी जीन फ्यूजन के खिलाफ उप-नैनोमोलर टाइटर्स दिखाए हैं, म्यूटेशन और ड्रग प्रतिरोध म्यूटेशन को सक्रिय किया है। इसके अलावा, आरईटी के लिए प्रलसेटिनीब की चयनशीलता में अनुमोदित बहु-किनेज़ अवरोधकों की तुलना में काफी सुधार हुआ है। उनमें से, प्रलसेटिनीब की प्रभावशीलता VEGFR2 की तुलना में 90 गुना अधिक है। प्राथमिक और माध्यमिक उत्परिवर्तनों को बाधित करके, प्रलसेटिनीब को नैदानिक दवा प्रतिरोध की घटना को दूर करने और रोकने की उम्मीद है। इस उपचार विधि से विभिन्न आरईटी वेरिएंट वाले रोगियों में लंबे समय तक चलने वाली नैदानिक छूट प्राप्त होने की उम्मीद है, और अच्छी सुरक्षा है।

यह उल्लेखनीय है कि एली लिली रेटेव्मो (selpercatinib) पहली अनुमोदित आरईटी अवरोधक है। दवा Loxo कैंसर विज्ञान, एली लिली के तहत एक ऑन्कोलॉजी कंपनी द्वारा विकसित किया गया था और मई २०२० में अमेरिकी एफडीए द्वारा अनुमोदित किया गया था । इसका उपयोग आरईटी जीन में आनुवंशिक परिवर्तन (उत्परिवर्तन या संलयन) के साथ 3 प्रकार के ट्यूमर के साथ रोगियों का इलाज करने के लिए किया जाता है: गैर-छोटे सेल फेफड़ों का कैंसर (एनएससीएलसी),मेडुलरी थायराइड कैंसर (एमटीसी), अन्य प्रकार के थायराइड कैंसर।

दवा के मामले में, रेटेव्मो को दिन में दो बार मौखिक रूप से लिया जाता है, भोजन के साथ या बिना। Retevmo पहली चिकित्सकीय दवा आरईटी आनुवंशिक परिवर्तन ले जाने के कैंसर रोगियों के लिए विशेष रूप से मंजूरी दे दी है । दवा के उपचार के लिए उपयुक्त है: (1) उन्नत या मेटास्टैटिक एनएससीएलसी के साथ वयस्क रोगियों; (2) उन्नत या मेटास्टैटिक एमटीसी वाले रोगी जो ≥12 वर्ष के हैं और उन्हें प्रणालीगत उपचार की आवश्यकता होती है; (3) ≥12 साल पुराने है और प्रणालीगत उपचार की आवश्यकता है और उन्नत आरईटी संलयन सकारात्मक थायराइड कैंसर जो आयोडीन चिकित्सा का जवाब बंद कर दिया है या रेडियोधर्मी आयोडीन चिकित्सा के लिए उपयुक्त नहीं है के साथ रेडियोधर्मी रोगियों रहे हैं । यह विशेष रूप से उल्लेखनीय है कि आरईटी संलयन के 50% तक- सकारात्मक एनएससीएलसी रोगियों में ट्यूमर ब्रेन मेटास्टेस हो सकता है। बेसलाइन मस्तिष्क मेटास्टेस के रोगियों में, Retevmo ने एक मजबूत प्रभाव दिखाया है, जिसमें इंट्राक्रैनियल छूट (सीएनएस-ओआरआर) 91% (एन = 10/11) के रूप में उच्च है।