Eprenetapopt + azacitidine TP53 उत्परिवर्ती मायेलोडिस्प्लास्टिक सिंड्रोम (MDS) के उपचार में एज़ैसीटिडाइन से बेहतर है!

Aprea Therapeutics एक बॉयोफार्मास्यूटिकल कंपनी है जिसका मुख्यालय बोस्टन, USA में है, जो नवीन कैंसर उपचारों के विकास और व्यावसायीकरण पर ध्यान केंद्रित कर रही है जो ट्यूमर दमन प्रोटीन p53 को पुन: सक्रिय कर सकते हैं। हाल ही में, कंपनी ने एक चरण 3 नैदानिक ​​परीक्षण के मुख्य परिणामों की घोषणा की, जो टीपी 53 उत्परिवर्ती एनेलोडिसप्लास्टिक सिंड्रोम (एमडीएस) के उपचार में एजिप्टिडाइन (एज़ेडए) और एज़ेडए मोनोथेरेपी के साथ संयुक्त एप्रीनेटापॉप (एपीआर -246) का मूल्यांकन कर रहा है। प्रभावकारिता और सुरक्षा।

eprenetapopt (APR-246, जिसे PRIMA-1MET के रूप में भी जाना जाता है) एक छोटा अणु है, जिसे जंगली प्रकार p53 के संचलन और कार्य के लिए उत्परिवर्ती और निष्क्रिय p53 प्रोटीन को पुनर्स्थापित करने के लिए दिखाया गया है, इसे पुन: सक्रिय करें और क्रमादेशित सेल के मानव कैंसर कोशिकाओं को प्रेरित करें। मौत।

इस बार घोषित परिणामों से पता चला कि परीक्षण पूर्ण प्रतिक्रिया दर (सीआर) के प्राथमिक समापन बिंदु तक नहीं पहुंचा था: डेटा कटऑफ पर, एज़ेए समूह के साथ तुलना में, एप्रिनटापॉप के सीआर + AZA समूह अधिक था, लेकिन यह सांख्यिकीय महत्व तक नहीं पहुंचा। 154 इरादा-टू-ट्रीट (ITT) की आबादी में, eprenetapopt के CR + AZA समूह 33.3% (95% CI: 23.1% -44.9%), और AZA समूह 22.4% (95%) था CI: 13.6% -33.4%) (पी=0.13)।

डेटा कटऑफ़ के समय, हालांकि कुछ माध्यमिक एंडपॉइंट्स (उद्देश्य प्रतिक्रिया दर [ORR] और प्रतिक्रिया की अवधि [DOR]) का विश्लेषण eprenetapopt + AZA समूह के लिए फायदेमंद प्रतीत होता है, कोई सांख्यिकीय महत्वपूर्ण नहीं था अंतर। दो समूहों (OS) का समग्र अस्तित्व माध्य समान है। अन्य रोगी जो अध्ययन में सीआर तक नहीं पहुंचे थे, वे अभी भी उपचार प्राप्त कर रहे हैं, और डेटा का विश्लेषण सांख्यिकीय विश्लेषण योजना में निर्दिष्ट भविष्य में पूर्व निर्धारित समय बिंदु पर किया जाएगा। Eprenetapopt और AZA के संयोजन को अच्छी तरह से सहन किया गया था, और प्रतिकूल घटना प्रोफ़ाइल पिछले चरण 2 नैदानिक ​​परीक्षण के समान थी। जैसे-जैसे रोगी का अनुवर्ती समय बढ़ता है, परीक्षण डेटा (द्वितीयक समापन बिंदु सहित) का अनुवर्ती विश्लेषण किया जाएगा। कंपनी की योजना भविष्य के वैज्ञानिक सम्मेलनों में इन आंकड़ों को प्रकाशित करने की है।

एप्रिया के मुख्य चिकित्सा अधिकारी डॉ। ईयाल अत्तार ने कहा, '' हालांकि हम निराश हैं कि शीर्ष-पंक्ति के परिणाम सांख्यिकीय महत्व तक नहीं पहुंच पाए हैं, फिर भी हम मानते हैं कि ईप्रिनैपॉप्ट टीपी 53 उत्परिवर्तजन वाले रोगियों के लिए नैदानिक ​​लाभ प्रदान कर सकता है। जैसा कि डेटा परिपक्व होना जारी है, हम डेटा का विश्लेषण करना जारी रखेंगे और उन रोगियों को ट्रैक करेंगे जो अभी भी अनुसंधान उपचार से गुजर रहे हैं। हमारे अन्य नैदानिक ​​परीक्षण प्रगति करना जारी रखते हैं, और हम अपनी नैदानिक ​​विकास योजना को लागू करने के लिए प्रतिबद्ध हैं। जीजी उद्धरण;

APR-426 आणविक संरचना (चित्र स्रोत: selleck.cn)

एमडीएस हेमटोपोइएटिक स्टेम सेल का एक घातक ट्यूमर है। अस्थि मज्जा पर्याप्त मात्रा में स्वस्थ रक्त कोशिकाओं का उत्पादन नहीं कर सकता है। एमडीएस वाले लगभग 30-40% रोगी तीव्र मायलोइड ल्यूकेमिया (एएमएल) में प्रगति करेंगे, और पी 53 ट्यूमर दमन प्रोटीन में उत्परिवर्तन सीधे रोग प्रगति और समग्र खराब रोग का कारण बन सकते हैं।

एजिप्टिडाइन के साथ संयुक्त Eprenetapopt ने TP53 उत्परिवर्ती एमडीएस और एएमएल रोगियों के उपचार में मजबूत प्रभावकारिता दिखाई है। जून 2020 में आयोजित 25 वीं यूरोपियन सोसाइटी ऑफ हेमटोलॉजी (ईएचए) सम्मेलन में प्रकाशित चरण 2 के अध्ययन के आंकड़ों से पता चला है कि: एमडीएस रोगियों में, समग्र प्रतिक्रिया दर (ओआरआर) 75% है और पूर्ण प्रतिक्रिया दर (सीआर) 57% है; एएमएल रोगियों में, ओआरआर 78% और सीआर 33% था। मंझला समग्र अस्तित्व (ओएस) 12.1 महीने था, और रोगियों के लिए माध्य ओएस जो उपचार के कम से कम 3 चक्र प्राप्त करते थे, वह 13 महीने का था।

P53 ट्यूमर दमन जीन मानव ट्यूमर में सबसे आम उत्परिवर्ती जीन है, मानव ट्यूमर के बारे में 50% के लिए लेखांकन। ये उत्परिवर्तन आम तौर पर एंटीकैंसर दवा प्रतिरोध और खराब समग्र अस्तित्व से जुड़े होते हैं, और कैंसर के उपचार में एक प्रमुख चिकित्सा पद्धति की आवश्यकता का प्रतिनिधित्व करते हैं।

eprenetapopt (APR-246, जिसे PRIMA-1MET भी कहा जाता है) एक छोटा अणु है जो उत्परिवर्ती p53 की गतिविधि को बहाल कर सकता है और एपोप्टोसिस को प्रेरित कर सकता है। eprenetapopt एक prodrug है जिसे सक्रिय यौगिक मेथिलीन क्विन्यूक्लिडिनोन (MQ) में परिवर्तित किया जा सकता है, जो एक माइकल रिसेप्टर है जो cysteine ​​के माध्यम से उत्परिवर्ती p53 को बांधता है और 53-प्रकार के जंगली प्रकार के विरूपण और कार्य को पुनर्स्थापित करता है। eprenetapopt को उत्परिवर्ती और निष्क्रिय p53 प्रोटीन को फिर से सक्रिय करने के लिए दिखाया गया है, जिससे मानव शरीर की कोशिकाओं की क्रमिक मृत्यु हुई है।

प्रीप्रिनिनल एंटी-ट्यूमर एक्टिविटी में कई तरह के सॉलिड कैंसर और ब्लड कैंसर में इरेनेटापॉप्ट को देखा गया है, जिसमें मायलोयड्सप्लास्टिक सिंड्रोम (एमडीएस), एक्यूट माइलॉयड ल्यूकेमिया (एएमएल) और ओवेरियन कैंसर शामिल हैं। इसके अलावा, eprenetapopt को पारंपरिक एंटीकैंसर दवाओं (जैसे कीमोथेरेपी) के साथ-साथ नए तंत्र-आधारित एंटीकैंसर ड्रग्स और इम्यून-ऑन्कोलॉजी चेकपॉइंट अवरोधकों के साथ एक मजबूत सहक्रियात्मक प्रभाव देखा गया है। पूर्व नैदानिक ​​परीक्षणों के अलावा, एक चरण 1/2 नैदानिक ​​परियोजना पूरी हो गई है, यह पुष्टि करते हुए कि eprenetapopt में हेमटोलॉजिकल विकृतियों और TP53 जीन उत्परिवर्तन के साथ ठोस ट्यूमर में अच्छी सुरक्षा, जैविक और पुष्ट नैदानिक ​​प्रतिक्रिया है। TP53 उत्परिवर्ती एमडीएस की पहली पंक्ति के उपचार के लिए AZA के साथ संयुक्त eprenetapopt का प्रमुख चरण 3 नैदानिक ​​परीक्षण पूरा हो गया है, और हेमटोलॉजिकल विकृतियों और ठोस ट्यूमर के उपचार के लिए अन्य नैदानिक ​​परीक्षण चल रहे हैं।

इससे पहले, यूएस एफडीए ने एमडीएस के उपचार के लिए ईप्रिनटापॉप्ट ट्रीटमेंट ड्रग पदनाम (बीटीडी), अनाथ ड्रग पदनाम (ओडीडी) और फास्ट ट्रैक पदनाम (एफटीडी) प्रदान किया है। इसके अलावा, एफडीए ने एएमएल के उपचार के लिए फास्ट ट्रैक पदनाम (एफटीडी) भी प्रदान किया; यूरोपियन मेडिसिन्स एजेंसी (ईएमए) ने एमडीएस, एएमएल और डिम्बग्रंथि के कैंसर के इलाज के लिए अनाथ दवा पदनाम भी ग्रहण किया।

एप्रेनेटापॉप्ट के अलावा, एप्रीआ में एक दवा भी है, एपीआर -548, जो कि छोटी अणु पी 53 रिएक्टिवेटर की एक नई पीढ़ी है, जो टीपी 53 म्यूटेंट कैंसर सेल लाइनों में उच्च मौखिक जैवउपलब्धता प्रदर्शित करती है और इप्रिनेपटॉप की तुलना में प्रभावकारिता को बढ़ाया है यह प्रभावी है और निषेध दिखाया गया है ट्यूमर प्रशासन चूहों के लिए मौखिक प्रशासन के बाद विवो में ट्यूमर के विकास। एपीआर -548 के चरण 1 नैदानिक ​​परीक्षण 2021 की पहली तिमाही में शुरू होने की उम्मीद है।