साइंस सब-जर्नल: ड्रग रेजिस्टेंस को हराएं और कैंसर कोशिकाओं को खत्म करें!

महिलाओं के लिए नंबर एक स्वास्थ्य हत्यारा स्तन कैंसर, रुग्णता और मृत्यु दर के मामले में दुनिया में महिलाओं में पहले स्थान पर है। स्तन कैंसर के रोगियों में, लगभग 75% एस्ट्रोजन रिसेप्टर अल्फा (ERα) -पॉजिटिव स्तन कैंसर से पीड़ित हैं। इस प्रकार का कैंसर वर्तमान में लाइलाज है। भले ही अंतःस्रावी चिकित्सा इसकी पुनरावृत्ति और मृत्यु दर को कम करने के लिए उपलब्ध हो, फिर भी कुछ ट्यूमर कोशिकाओं के जीवित रहने का मौका होता है, जो प्राथमिक ट्यूमर में नए या अधिग्रहित दवा प्रतिरोध के उद्भव की ओर जाता है और मेटास्टेटिक कैंसर को प्रेरित करता है।

वर्तमान में, दवा प्रतिरोधी ERα पॉजिटिव स्तन कैंसर का उपचार अभी भी मुख्य नैदानिक ​​चुनौती है, और मेटास्टेटिक कैंसर वाले अधिकांश रोगी 7 वर्षों के भीतर ठीक हो जाएंगे। वहीं, इसकी अधिकांश इम्यूनोथेरेपी असफल होती है। इसलिए, वैकल्पिक उपचारों के अभाव में, मेटास्टेटिक ERα-पॉजिटिव स्तन कैंसर अभी भी एक पूरी चिकित्सा आवश्यकता नहीं है।

हाल ही में, मेटास्टेटिक ईआरके-पॉजिटिव स्तन कैंसर के नैदानिक ​​उपचार अनुसंधान ने महत्वपूर्ण नई प्रगति की है। अर्बाना-शैंपेन में इलिनोइस विश्वविद्यालय की एक शोध टीम ने साइंस ट्रांसलेशनल मेडिसिन में एक नया अध्ययन प्रकाशित किया। कैंसर कोशिकाओं में ए-यूपीआर सिग्नलिंग मार्ग को बढ़ाने के लिए एस्ट्रोजन रिसेप्टर को बांधना, जिससे यह सुनिश्चित होता है कि कैंसर विरोधी दवाएं कैंसर कोशिकाओं को मारने की अधिक संभावना रखती हैं। यह दवा न केवल 95% -100% कैंसर कोशिकाओं को जल्दी से खत्म कर सकती है, बल्कि कैंसर कोशिकाओं को दवा प्रतिरोध विकसित करने से भी रोक सकती है और कैंसर की पुनरावृत्ति को रोक सकती है।

सबसे पहले, इस अध्ययन ने ErSO पर इन विट्रो परीक्षण किया। परीक्षण के परिणाम बताते हैं कि ErSO इन विट्रो में अपेक्षित अनफोल्डेड प्रोटीन प्रतिक्रिया (a-UPR) को सक्रिय कर सकता है, और ERα पॉजिटिव स्तन कैंसर कोशिकाओं के तेजी से और चयनात्मक परिगलन को प्रेरित कर सकता है।

इसके बाद, शोधकर्ताओं ने कई प्रीक्लिनिकल ऑर्थोटोपिक और मेटास्टैटिक माउस मॉडल में ईआरएसओ पर विवो प्रयोग किए, जो विभिन्न मानव स्तन कैंसर सेल लाइनों या रोगी-व्युत्पन्न स्तन ट्यूमर के एक्सनोग्राफ़्ट ले जाते हैं। परीक्षण के परिणाम बताते हैं कि ErSO का बड़े ट्यूमर (~ 300-400mm3) पर महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ता है। ErSO को दिन में एक बार (मौखिक, 40mg/kg, 21 दिनों के लिए) दिया जाता है। सभी मामलों में ट्यूमर की कमी दर 90% से अधिक है, और 6 चूहों में से चार में कोई पता लगाने योग्य ट्यूमर नहीं था। चर खुराक अध्ययनों से पता चला है कि ErSO के साथ सप्ताह में एक बार अंतःशिरा या मौखिक रूप से, उच्चतम खुराक पर, ट्यूमर पूरी तरह से वापस आ गया।

शोधकर्ताओं ने उत्परिवर्ती ERα ट्यूमर के प्रतिगमन को प्रेरित करने के लिए ErSO की क्षमता का भी परीक्षण किया। उन्होंने चूहों में Y537S या D538G उत्परिवर्तन वाले T47D और MCF-7 स्तन कैंसर कोशिकाओं को संक्रमित करने के लिए लूसिफ़ेरेज़ का उपयोग किया, और चूहों को TYS-, TDG-, MYS- और MDG- चार मॉडल में विभाजित किया। 7-14 दिनों के शोध के बाद, चार ट्यूमर ज़ेनोग्राफ़्ट माउस मॉडल के व्यापक डेटा से पता चला है कि 39 में से 38 ट्यूमर 95% से अधिक हो गए थे, और उनमें से 18 एक अवांछनीय स्तर पर वापस आ गए थे।

इसके बाद, शोधकर्ताओं ने मूल्यांकन किया कि क्या ईआरएसओ ने टीवाईएस-माउस मॉडल में स्थायी प्रतिक्रिया दी है। परीक्षण के परिणामों से पता चला कि ErSO उपचार बंद होने के 6 महीने के भीतर, किसी भी चूहे में ट्यूमर की पुनरावृत्ति नहीं हुई थी। चूहों को ErSO की उप-इष्टतम खुराक प्राप्त होने के बाद, ट्यूमर ने लगभग पूर्ण प्रतिगमन दिखाया, जबकि रेग्रोन ट्यूमर अभी भी ErSO उपचार के दूसरे चक्र के प्रति पूरी तरह से संवेदनशील थे। 17 आवर्ती ट्यूमर में से 16 ने 95% से अधिक का समाधान किया। ग्यारह undetectable होने के लिए फीके पड़ गए हैं।

विषम, उत्परिवर्ती ERα मानव स्तन ट्यूमर पर ErSO की प्रभावकारिता का मूल्यांकन करने के लिए, शोधकर्ताओं ने एक हार्मोन-स्वतंत्र PDX मॉडल का उपयोग किया जिसे ST941/HI कहा जाता है। PDX मॉडल ERαY537S उत्परिवर्तन को वहन करता है और एक कम-व्यक्त करने वाला ERα- पॉजिटिव ट्यूमर है। मौखिक ErSO उपचार के 14 दिनों के बाद, ST941 / HI ट्यूमर सभी हल हो गए, और 10 में से 6 चूहों ने उपचार रोकने के 30 दिनों के बाद भी ट्यूमर की पुनरावृत्ति का पता नहीं लगाया।

चूंकि ट्यूमर जो शरीर के अन्य भागों में फैल गए हैं, वे अधिकांश स्तन कैंसर रोगियों की मृत्यु के लिए जिम्मेदार हैं, इस अध्ययन ने प्रमुख मेटास्टेटिक साइटों पर ट्यूमर को मिटाने के लिए ईआरएसओ की क्षमता का भी पता लगाया। शोधकर्ताओं ने एक चूहे में टेल वेन इंजेक्शन, मौखिक एरसो हर दिन, 7 दिनों के लिए उपचार, चूहों में ट्यूमर पूरी तरह से कम हो गया, और 4 महीने के बाद कोई पुनरावृत्ति नहीं होने के कारण व्यापक फेफड़े के मेटास्टेसिस के साथ देखा। उसी समय, ErSO उपचार ने दो पूंछ शिरा-इंजेक्टेड xenograft चूहों की बड़ी हड्डी और खोपड़ी मेटास्टेटिक ट्यूमर को पूरी तरह से हल कर दिया। इससे पता चलता है कि ErSO थेरेपी मेटास्टेटिक कैंसर के बोझ को काफी कम कर सकती है।

इस अध्ययन में नई छोटी अणु दवा ErSO न केवल ट्यूमर प्रतिगमन को प्रेरित कर सकती है, कैंसर की पुनरावृत्ति और मेटास्टेसिस को रोक सकती है, बल्कि ट्यूमर दवा प्रतिरोध के उद्भव को भी रोक सकती है। इस अध्ययन में, ईआरएसओ के साथ इलाज किए गए 100 से अधिक चूहों में, शोधकर्ताओं ने ईआरएसओ-प्रतिरोधी ट्यूमर का निरीक्षण नहीं किया। यहां तक ​​​​कि अगर पुनरावृत्ति होती है, तो आवर्तक ट्यूमर अभी भी पूरी तरह से ErSO पीछे हटने के प्रति संवेदनशील है। इनहिबिटर एंटी-कैंसर थेरेपी की तुलना में, ErSO छोटे अणु ट्यूमर सेल प्रोटेक्शन पाथवे को ओवरएक्टिव करके ब्रेस्ट ट्यूमर रिग्रेशन को प्रेरित कर सकते हैं, जिसे एक ब्रांड-नई कैंसर-रोधी रणनीति के रूप में वर्णित किया जा सकता है, जो ज्ञात लक्ष्यों के साथ कैंसर के उपचार के लिए एक नया शोध परिप्रेक्ष्य प्रदान करेगा। . .