अमेरिकी एफडीए नोवार्टिस स्टांप अवरोधक Asciminib 2 सफलता दवा योग्यता दी!

नोवार्टिस ने हाल ही में घोषणा की कि अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन (एफडीए) ने दो सफलता दवा योग्यताओं (बीटीडी) के साथ लक्षित कैंसर रोधी दवा asciminib (ABL001) प्रदान की है: (1) उपचार के लिए, कम से दो पहले Tyrosine kinase अवरोधक (TKI) उपचार प्राप्त किया गया है, फिलाडेल्फिया गुणसूत्र-पुरानी सकारात्मक myelogen ल्यूकेमिया (Ph + CML-CP) (2) T315I उत्परिवर्तन के साथ पीएच + सीएमएल-सीपी वयस्क रोगियों के उपचार के लिए ।

हालांकि क्रोनिक माइलोजेनस ल्यूकेमिया (सीएमएल) के इलाज ने पिछले कुछ दशकों में काफी प्रगति की है, लेकिन कुछ रोगियों को जो इलाज किया गया है, उन्हें दवा प्रतिरोध और असहिष्णुता के कारण उपचार लक्ष्यों को प्राप्त करने में कठिनाई होती है । कुछ उपचार विकल्प शेष होने के साथ, पोस्ट-केयर में रोगियों को प्रगति का खतरा हो सकता है।

Asciminib एक स्टांप अवरोधक है, जिसे पहले यूएस एफडीए द्वारा फास्ट ट्रैक स्टेटस (एफटीडी) प्रदान किया गया है। दवा एक दवा है जो विशेष रूप से बीसीआर-एबीएल1 प्रोटीन के myristoyl जेब (स्टांप) को लक्षित करती है, जो बीसीआर-एबीएल1 को निष्क्रिय संरचना में लॉक करती है। वर्तमान में बाजार पर प्रतिस्पर्धी दवाओं बीसीआर-ABL1 प्रोटीन के एटीपी बाध्यकारी साइट के साथ संयुक्त कर रहे हैं । Asciminib kinase के दूसरे हिस्से, ABL myristoyl जेब पर अभिनय से कार्य करता है ।

एक स्टांप अवरोधक के रूप में, asciminib BCR-ABL1 के एटीपी बाध्यकारी साइट में म्यूटेशन को दूर कर सकता है, जो सीएमएल के बाद के उपचार में TKI प्रतिरोध को हल करने में मदद कर सकता है और ऑफ-टारगेट गतिविधि को हल कर सकता है, जिससे रोगियों के पूर्वानुमान में सुधार हो सकता है । वर्तमान में, नोवार्टिस सीएमएल रोगियों के लिए asciminib का मूल्यांकन करने के लिए कई नैदानिक परीक्षणों का आयोजन कर रहा है, जिन्हें कई उपचार प्राप्त हुए हैं, साथ ही नए निदान किए गए सीएमएल रोगियों के उपचार के लिए अन्य टीकेआई भी हैं।

एफडीए के आधार पर asciminib BTD प्रदान की: (1) चरण III ASCEMBL अध्ययन है, जो पीएच + सीएमएल-सीपी जो प्रतिरोधी या असहिष्णु है के साथ वयस्क रोगियों में किया गया था के परिणाम कम से 2 TKIs । Asciminib और Bosulif (bosutinib, Bosu Tinib, फाइजर उत्पाद) की तुलना में किया गया; (2) एक चरण मैं अध्ययन के परिणाम, अध्ययन पीएच + सीएमएल रोगियों, जिनमें से कुछ T315I उत्परिवर्तन ले नामांकित ।

इन दोनों अध्ययनों से परिणाम २०२० अमेरिकन सोसायटी ऑफ हेमेटोलॉजी (ऐश) की वार्षिक बैठक में घोषित किए गए हैं । नोवार्टिस 2021 की पहली छमाही में एस्पिमिनिब के लिए एक विपणन आवेदन प्रस्तुत करने की योजना बना रहा है, एफडीए ऑन्कोलॉजी सेंटर ऑफ एक्सीलेंस रियल-टाइम ऑन्कोलॉजी समीक्षा परियोजना के तहत समीक्षा के लिए।

Asciminib रासायनिक संरचना (चित्र स्रोत: medchemexpress.cn)

हाल के वर्षों में सीएमएल के इलाज ने प्रगति की है । चिकित्सकों कुछ TKIs के बीच चुन सकते है जब Ph + सीएमएल रोगियों का इलाज, Novartis Gleevec (Gleevec, imatinib, imatinib) और Tasigna (nilotinib, Nilotinib) सहित । दवा चिकित्सा प्राप्त करने वाले अधिकांश रोगियों को 10 साल बाद भी जीवित हैं, लेकिन उन्हें अभी भी बीमारी की प्रगति का खतरा है ।

हालांकि रोगियों को जो प्रारंभिक उपचार के लिए प्रतिरोधी है एक और TKI (यानी, अनुक्रमिक TKI चिकित्सा) के लिए स्विच कर सकते हैं, कई अनुमोदित चिकित्सा ABL1 kinase पर एक ही एटीपी बाध्यकारी साइट लक्ष्य । इन उपचारों के बीच समानता का मतलब है कि काइनेज के एक क्षेत्र में उत्परिवर्तन कई दवाओं को अप्रभावी बना सकते हैं। दूसरे शब्दों में, अनुक्रमिक TKI उपचार वृद्धि हुई दवा प्रतिरोध और असहिष्णुता के साथ जुड़ा हो सकता है ।

चरण 3 ASCEMBL अध्ययन पीएच + सीएमएल-सीपी रोगियों में किया गया था जो कम से कम दो टीकेआई के लिए प्रतिरोधी या असहिष्णु थे। अध्ययन में, 233 रोगियों को बेतरतीब ढंग से एसिमिनिब (40 मिलीग्राम दो बार दैनिक, एन = 157) या बोसुलिफ (500 मिलीग्राम एक बार दैनिक, एन = 76) प्राप्त करने के लिए सौंपा गया था।

आंकड़ों से पता चला है कि अध्ययन प्राथमिक अंत बिंदु तक पहुंच: उपचार के 24 वें सप्ताह में, Bosulif समूह के साथ तुलना में, asciminib समूह में प्रमुख आणविक प्रतिक्रिया दर (एमएमआर) लगभग दोगुनी हो गई थी (२५.५% बनाम १३.२%; दोनों हथियार पी = 0.029) । इसके अलावा, उपचार के 24 वें सप्ताह में, बोसुलिफ समूह (सीएसवाईआर: 40.8% बनाम 24.2%) की तुलना में असिमिनिब समूह में पूर्ण साइटोजेनेटिक रिस्पांस रेट अधिक था, और डीप मॉलिक्यूलर रिस्पांस रेट (डीएमआर) अधिक था: असमिनिब समूह में 10.8% 8.9% रोगियों ने एमआर 4 और एमआर 4.5 हासिल किया, जबकि बोसुलिफ समूह में 5.3% और 1.3% की तुलना में।

अस्सिंमिनिब समूह और बोसुलिफ समूह में ग्रेड 3 प्रतिकूल घटनाओं (एई) की घटना क्रमशः 50.6% और 60.5% थी। asciminib समूह में, प्रतिकूल घटनाओं के कारण उपचार बंद करने वाले रोगियों का अनुपात ५.८% था, जबकि बोसुलिफ समूह में २१.१% था । इसी प्रकार, अस्सिमिनिब समूह में खुराक व्यवधान और/या खुराक समायोजन की आवश्यकता वाली प्रतिकूल घटनाओं की आवृत्ति बोसुलिफ (३७.८% बनाम ६०.५%) से कम थी । ऐश वार्षिक बैठक डेटा के अंत में, Bosulif समूह के साथ तुलना में asciminib समूह में रोगियों का एक उच्च अनुपात अभी भी उपचार प्राप्त कर रहे थे (६१.८% बनाम ३०.३%)

ग्रेड ≥3 (घटना> 10%) एस्सिंमिनिब समूह में थ्रोम्बोसाइटोपेनिया (17.3%) और न्यूट्रोपेनिया (14.7%), जबकि बोसुलिफ समूह को एलीन अमीनोट्रांसफेरेज (एएलटी) (14.5%), न्यूट्रोपेनिया (11.8%) और दस्त (10.5%)। दो मरीज (1.3%) asciminib समूह में (इस्कीमिक स्ट्रोक और धमनी एम्बोलिज्म) की मृत्यु हो गई; बोसुलिफ समूह में, एक (1.3%) रोगी (सेप्टिक शॉक में) की मृत्यु हो गई। सबसे आम प्रतिकूल घटनाओं (सभी ग्रेड; ≥20%): थ्रोम्बोसाइटोपेनिया (28.8%) और न्यूट्रोपेनिया (21.8%) अस्सिमिनिब समूह में, दस्त (71.1%) और मतली (46.1%) बोसुलिफ समूह में, एलिवेटेड एएलटी (27.6%), उल्टी (26.3%), त्वचा के दाने (23.7%), ऊंचा एस्पार्टेट अमीनोट्रांसफेरेज (21.1%), न्यूट्रोपेनिया (21.1%) और थ्रोम्बोसाइटोपेनिया (18.4%) ।