फाइजर PF-06939926 नवीनतम डेटा: प्रोटीन स्थिर अभिव्यक्ति, मांसपेशी समारोह स्थायी सुधार

फाइजर ने हाल ही में अमेरिकन सोसाइटी फॉर जीन एंड सेल थेरेपी (एएसजीसीटी) की वार्षिक बैठक की वर्चुअल मीटिंग में ड्यूचेन मस्कुलर डिस्ट्रोफी (डीएमडी) जीन थेरेपी के फेज इब नैदानिक ​​परीक्षण के नवीनतम नैदानिक ​​आंकड़ों को जारी किया। 9 एंबुलेटरी डीएमडी लड़कों के प्रारंभिक डेटा से संकेत मिलता है कि पीएफ -09939926 इंट्रावीनस इन्फ्यूजन थेरेपी में अच्छी सुरक्षा, प्रभावोत्पादकता को प्रोत्साहित करने वाली और प्रबंधनीय सुरक्षा घटनाएं हैं।

जलसेक के बाद 12 महीने के समय बिंदु पर मापा कई प्रभावकारिता से संबंधित समापन बिंदुओं के संदर्भ में, पीएफ -09939926 उपचार ने स्थायी और सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण सुधार दिखाया, जिसमें मिनी-डायस्ट्रोफिन की निरंतर अभिव्यक्ति के स्तर सहित, पोलारिस मोबाइल मूल्यांकन मूल्यांकन स्केल (एनएसएए) स्कोर शामिल है। सुधार हुआ, जो मांसपेशियों के कार्य को मापने का एक सिद्ध तरीका है।

डीएमडी एक विनाशकारी और जीवन-धमकाने वाली एक्स-लिंक्ड बीमारी है, जो जीन एन्कोडिंग डाइस्ट्रोफिन में उत्परिवर्तन के कारण होती है, जो मांसपेशियों की झिल्ली की स्थिरता और कार्य को बनाए रखने के लिए आवश्यक है। DMD रोगियों' मांसपेशियों की विकृति धीरे-धीरे उम्र के साथ बिगड़ती जाती है, और उन्हें अपनी किशोरावस्था में व्हीलचेयर सहायता की आवश्यकता होती है। दुर्भाग्य से, ये मरीज आमतौर पर अपने बिसवां दशा में बीमारी से मर जाते हैं। यह अनुमान लगाया गया है कि संयुक्त राज्य में 10, 000 से 12, 000 DMD रोगी हैं।

फाइजर रेयर डिजीज रिसर्च यूनिट के मुख्य वैज्ञानिक अधिकारी डॉ। सेंग चेंग ने कहा: जीजी कोटि, प्रथम चरण के इब अध्ययन में मनाए गए प्रारंभिक प्रभावकारी डेटा और नियंत्रणीय सुरक्षा घटनाओं के आधार पर, हमारा मानना ​​है कि हम डीएमडी बॉयज ब्रेकथ्रू के लिए एक क्षमता ला सकते हैं। चिकित्सा। डीएमडी एक महत्वपूर्ण विनाशकारी बीमारी है जिसमें चिकित्सा की महत्वपूर्ण आवश्यकताएं होती हैं। हम जल्द से जल्द चरण III परियोजना को आगे बढ़ा रहे हैं। विनियामक अनुमोदन के बाद, हम चरण III के परीक्षण में DMD रोगियों का उपचार 2020 के दूसरे भाग में शुरू करने की योजना बना रहे हैं। हमारी परियोजना में व्यावसायिक पैमाने पर निर्माण प्रक्रिया का उपयोग करते हुए DMD जीन थेरेपी का पहला चरण III परीक्षण बनने की क्षमता है। यदि परियोजना सफल होती है, तो यह उत्पादन क्षमता विनियामक अनुमोदन के बाद इस दवा को जल्दी से रोगियों में लाने में हमारी मदद करने की उम्मीद करती है। जीजी उद्धरण;

Duchenne पेशी अपविकास (DMD) एक गंभीर आनुवांशिक बीमारी है, जो प्रगतिशील मांसपेशी अध: पतन और कमजोरी की विशेषता है। लक्षण आमतौर पर 3-5 साल की उम्र के बच्चों में जल्दी दिखाई देते हैं। यह बीमारी मुख्य रूप से लड़कों को प्रभावित करती है। मांसपेशियों की कमजोरी की शुरुआत 3 साल की हो सकती है, पहले कूल्हों, श्रोणि, जांघों और कंधों की मांसपेशियों को प्रभावित करना और फिर हाथ, पैर और धड़ की कंकाल की मांसपेशियों को प्रभावित करना। किशोरावस्था में, रोगी अक्सर चलने की क्षमता खो देते हैं, और हृदय और श्वसन की मांसपेशियां प्रभावित होती हैं, जिससे अंत में समय से पहले मौत हो जाती है। DMD दुनिया में सबसे आम पेशी अपविकास है, जिसका DMD 3500-5000 जीवित जन्मों में 1 होता है।

पहला DMD लड़का जो pf-06939926 उपचार प्राप्त कर रहा है

छवि स्रोत: https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/duchenne-primo-paziente-riceve-terapia-genica-con-mini-distrofina-26486

PF-06 9 3 9 9 26 एक खोजी पुनः संयोजक एडिनो-जुड़े वायरस प्रकार 9 (AAV 9) एक छोटा और छोटा संस्करण ले जाने वाला कैप्सिड है मानव डिस्ट्रोफिन जीन (मिनी डिस्ट्रोफिन) एक मानव मांसपेशी-विशिष्ट प्रमोटर द्वारा नियंत्रित होता है। क्योंकि AAV 9 कैप्सिड में मांसपेशियों के ऊतकों को लक्षित करने की क्षमता है, इसे वाहक के रूप में चुना गया था।

2018 में, फाइजर ने PF-06939926 के एकल अंतःशिरा जलसेक के एक चरण Ib मल्टी सेंटर, ओपन-लेबल, नॉन-रैंडम, एस्केलेटिंग खुराक अध्ययन का शुभारंभ किया। इस अध्ययन का उद्देश्य PF-06939926 की सुरक्षा और सहनशीलता का मूल्यांकन करना है। अन्य लक्ष्यों में मांसपेशियों की डिस्ट्रोफी प्रोटीन की अभिव्यक्ति और वितरण और मांसपेशियों की ताकत, गुणवत्ता और कार्य का आकलन शामिल है।

इस ASGCT आभासी बैठक में उपलब्ध कराए गए आंकड़ों में 6-12 वर्ष (औसत आयु: 8 वर्ष) आयु वर्ग के DMD के साथ 9 एंबुलेटरी लड़कों के एक अध्ययन के परिणाम शामिल थे। इनमें से 9 मरीज, 3 प्राप्त 1 E {6}} वेक्टर जीनोम / किग्रा शरीर का वजन (vg / किग्रा) (एक कम खुराक माना जाता है) एक एकल अंतःशिरा जलसेक के रूप में PF-06939926, और दूसरे 6 को 3 E 14 vg / kg (हाई डोज माना जाता है) एक बार इंट्रावीनस इन्फ्यूजन प्राप्त हुआ।

प्रारंभिक सुरक्षा परिणाम:

चरण इब अध्ययन का प्राथमिक समापन बिंदु PF-06939926 उपचार के 12 महीनों के भीतर DMD एम्बुलेंस लड़कों की सुरक्षा और सहनशीलता का आकलन करना था। आज तक के आंकड़ों के आधार पर, सबसे आम प्रतिकूल घटनाओं में PF-06939926 (AE,> 40%% रोगियों) में होने का संदेह है, जिसमें उल्टी, मतली, भूख में कमी और बुखार शामिल हैं। दैनिक रूप से ग्लूकोकॉर्टीकॉइड रेजिमेन द्वारा परिभाषित चिकित्सकीय प्रासंगिक एंटी-डिस्ट्रोफी प्रोटीन या असामान्य यकृत समारोह का कोई सबूत नहीं है।

9 रोगियों में से, 3 गंभीर प्रतिकूल घटनाओं (SAE) की खुराक देने के पहले 14 दिनों में रिपोर्ट की गई, जो 1 Pfizer&# {4 से अधिक थी }}, पिछला अपडेट। महत्वपूर्ण रूप से, प्रत्येक एसएई को पूरी तरह से हल किया गया था और सभी रोगियों ने अंतिम नैदानिक ​​यात्रा के दौरान अच्छा प्रदर्शन किया। गंभीर तीव्र श्वसन विफलता के पहले मामले में निर्जलीकरण के लिए लगातार उल्टी शामिल थी, जिसमें अंतःशिरा एंटीमेटिक्स और द्रव पूरकता की आवश्यकता होती थी। एसएई के दूसरे मामले में एटिपिकल हेमोलाइटिक यूरेमिक सिंड्रोम (एएचयूएस) जैसी पूरक सक्रियण के साथ तीव्र गुर्दे की चोट शामिल होती है, जिसमें हेमोडायलिसिस और ईकुलिज़मब उपचार की आवश्यकता होती है। एसएई के सबसे हालिया मामले में थ्रोम्बोसाइटोपेनिया और एएचयूएस जैसे पूरक सक्रियण शामिल हैं, जिसमें प्लेटलेट ट्रांसफ्यूजन और ईकुलिज़मब थेरेपी की आवश्यकता होती है। अनुसंधान प्रक्रिया के दौरान सुरक्षा टिप्पणियों के आधार पर, फाइजर ने नैदानिक ​​अनुसंधान प्रोटोकॉल को संशोधित किया और अधिक निगरानी और प्रबंधन प्रणालियों को शामिल किया, जिससे तीसरे एसएई में शीघ्र हस्तक्षेप और छूट में मदद मिली।

माध्यमिक और खोजपूर्ण समापन बिंदुओं के परिणाम

नैदानिक ​​अध्ययनों के माध्यमिक समापन बिंदु में मांसपेशियों के तंतुओं में वितरण को मापने के लिए डायस्ट्रोफिन प्रोटीन एकाग्रता और इम्यूनोफ्लोरेसेंस को मापने के लिए तरल क्रोमैटोग्राफी-मास स्पेक्ट्रोमेट्री (एलसीएमएस) शामिल हैं।

(1) डायस्ट्रोफिन प्रोटीन की एकाग्रता

स्वस्थ या जीजी उद्धरण में; सामान्य जीजी उद्धरण; मांसपेशियों, या ज्ञात रोगों के बिना मांसपेशियों, डायस्ट्रोफिन की एकाग्रता नमूनों और व्यक्तियों के बीच बहुत भिन्न होती है, और वर्तमान में जीजी उद्धरण को परिभाषित करने के लिए कोई उद्योग मानक नहीं है; सामान्य जीजी उद्धरण; स्तरों। ऐतिहासिक रूप से, डायस्ट्रोफिन प्रोटीन की एकाग्रता को वेस्टर्न ब्लॉट द्वारा मापा गया है। हालांकि, इस विधि की सीमाओं के कारण, फाइजर ने एक विस्तृत गतिशील रेंज और कम भिन्नता के साथ मांसपेशियों की डिस्ट्रोफी प्रोटीन एकाग्रता को मापने के लिए एक मालिकाना पता लगाने की विधि विकसित करने के लिए इम्युनोफिनिटी मास स्पेक्ट्रोमेट्री के प्रोटीन परिमाणीकरण में अपनी आंतरिक विशेषज्ञता का उपयोग किया। यह नई एलसीएमएस विश्लेषण विधि एक एंटी-पेप्टाइड एंटीबॉडी-समृद्ध इम्युनोफिनिटी तरल क्रोमैटोग्राफी-टेंडेम मास स्पेक्ट्रोमेट्री (आईए-एलसीएमएस / एमएस) विश्लेषण विधि है जिसे प्रीफ़िनिकल प्रजातियों और मानव ऊतकों में फाइज़र द्वारा सत्यापित किया गया है, और यूएस फूड एंड ड्रग के साथ चर्चा करें। प्रशासन (एफडीए)।

LCMS विश्लेषण का उपयोग करते हुए, रोगियों की तुलना करने के लिए सामान्य Gystrophin प्रोटीन सांद्रता की स्थापना की गई थी' द्वितीयक समापन बिंदु परिणाम। ये" सामान्य" संदर्भ स्तर कंकाल की मांसपेशी बायोप्सी पर आधारित होते हैं 60 बच्चों से जीजी # 39 के नमूने। चरण इब परीक्षण में, 3 } में बाइसेप्स के खुले मांसपेशी बायोप्सी के नए परिणाम, कम खुराक वाले कॉहोर्ट में रोगियों ने दिखाया कि 2 महीनों में सामान्य मांसपेशियों की डिस्ट्रोफी प्रोटीन का औसत प्रतिशत {{{ 13}}}}। 0%। उच्च-खुराक कॉहोर्ट में, 12 महीनों 3 में सामान्य मांसपेशियों के डिस्ट्रोफी प्रोटीन का औसत प्रतिशत 12-महीने के डेटा वाले रोगियों 51 6% था। उपचार के पहले और बाद में दोनों समूहों के बीच महत्वपूर्ण अंतर थे (p< 0="" 005="" [n="9]" 2="" महीने,="">< 0="" {{19।="" }}="" [n="6]" 12="" महीनों="" पर।="" 2="" महीनों="" में="" देखे="" जाने="" वाले="" डिस्ट्रोफिन="" के="" स्तर="" में="" वृद्धि="" आमतौर="" पर="" 12="" महीनों="" तक="" बनी="" रहती="" है,="" और="" 6="" लड़कों="" के="" 5="" लड़कों="" ने="" 2="" महीने="" के="" बीच="" माइक्रोमस्कुलर="" डिस्ट्रोफी="" प्रोटीन="" सांद्रता="" दिखाई।="" 12="" महीने="" का="" समय="" बढ़ाता="">

(2) मस्कुलर डिस्ट्रॉफी प्रोटीन का वितरण

एक अद्यतन डिजिटल प्लेटफॉर्म का उपयोग करते हुए बाइसेप्स के दो खुराक स्तरों की एक खुली मांसपेशी बायोप्सी से नए परिणाम, और एक नई मात्रात्मक इमेजिंग एल्गोरिथ्म का उपयोग करके डायस्ट्रोफिन प्रोटीन के इम्यूनोफ्लोरेसेंस दिखाते हुए डायस्ट्रोफिन आनुपातिक माप के मांसपेशी फाइबर को व्यक्त करने के लिए। कम खुराक वाले समूह के 3 रोगियों में, सकारात्मक फाइबर का औसत प्रतिशत {{{6}}}} 5% {{4 था। }} महीने और 21। {{6}}% 1 पर {6} महीने। उच्च खुराक वाले समूह में 6 रोगियों के बीच, {{4}} महीनों में सकारात्मक फाइबर का औसत प्रतिशत 48 4% था। उच्च खुराक वाले समूह में, 3 1 {6}} वाले रोगियों - महीने के आंकड़ों का औसत प्रतिशत 1 {6}} {{3} पर सकारात्मक फाइबर होता है। }} 0। 6%।

(3) कार्यात्मक मूल्यांकन

इस अध्ययन में, कार्यात्मक मूल्यांकन को खोजपूर्ण माना जाता है, क्योंकि ओपन-लेबल अध्ययन में नियोजित रोगियों की संख्या कम है और पूर्वाग्रह का खतरा है। हालाँकि, पोलारिस मूवमेंट फंक्शन इवैल्यूएशन स्केल (NSAA) के प्रारंभिक परिणाम 6 रोगियों के लिए प्राप्त किए गए थे, जिनका कम से कम 1 वर्ष तक पीछा किया गया था, जिनमें से 3 रोगियों को कम वेतन PF- प्राप्त हुआ था। 06939926 और 3 रोगियों को उच्च खुराक PF-06939926 प्राप्त हुआ। हालाँकि, बेसलाइन प्राकृतिक इतिहास NSAA स्कोर चर है, 6 वर्ष से अधिक आयु के DMD रोगियों का स्कोर आमतौर पर स्थिर या गिरता है, और प्रगति की दर आधारभूत आयु और कार्य से संबंधित है। ब्रिटिश नेचुरल हिस्ट्री डेटाबेस (मुनटोनी एट अल।, प्लास वन, 2019) ​​इस मॉडल की रिपोर्ट करता है। स्वतंत्र बाहरी नियंत्रण समूह स्कोर के साथ तुलना में, फाइजर चरण इब अध्ययन में रोगियों में एक वर्ष के बाद आधारभूत स्तर से NSAA स्कोर में एक महत्वपूर्ण कार्यात्मक सुधार हुआ था; स्वतंत्र बाहरी नियंत्रण समूह हाल के नैदानिक ​​परीक्षणों से आया है जिसमें डीएमडी लड़कों को विशेष रूप से उम्र, वजन और कार्य के अनुसार मिलान किया गया था (विशिष्ट डेटा: बाहरी प्लेसबो समूह में औसत NSAA कुल स्कोर 4 अंक [एन =) की कमी हुई {[१०}}]], जबकि स्टेज आई बी के रोगियों का कुल स्कोर {{११}} {{१२}} अंक [N={१३}}], पी=० {{१५}}} से बेहतर हुआ।

एमआरआई का उपयोग करते हुए एक दूसरे खोजपूर्ण विश्लेषण से पता चला है कि जिन लड़कों की उच्च-खुराक उपचार 12 महीने तक इलाज के दौरान कमी आई थी, उनकी जांघ की वसा सामग्री कम हो गई। डीएमडी वाले लड़के आमतौर पर संकुचन या दुबली मांसपेशियों के क्रमिक नुकसान दिखाते हैं और वसा और रेशेदार ऊतक के साथ बदल दिए जाते हैं। इस अध्ययन में, उच्च-खुराक उपचार समूह में लड़कों को बाहरी प्लेसबो समूह की तुलना में वसा के स्तर को कम किया गया था, यह सुझाव देते हुए कि जीन थेरेपी इन लड़कों की मांसपेशियों के फाइबर स्वास्थ्य और गुणवत्ता में सुधार कर सकती है। कम खुराक वाले समूह में वसा सामग्री में कोई कमी नहीं थी।

फाइजर के दुर्लभ रोग अनुसंधान इकाई के मुख्य वैज्ञानिक डॉ। सेंग चेंग ने कहा: “साथ में, हम मानते हैं कि ये डेटा 3 E 14 vg / kg के साथ PF-0693-182626 पर उपचार का समर्थन करते हैं। परिणामस्वरूप छोटे मांसपेशियों की डिस्ट्रोफी प्रोटीन के संभावित चिकित्सीय स्तरों की अभिव्यक्ति हो सकती है, जो मांसपेशियों के कार्य में सुधार और डीएमडी रोगियों के स्वास्थ्य में बदल सकती है। हम सभी मरीजों, उनके परिवारों, शोधकर्ताओं, जांचकर्ताओं, अन्य चिकित्सकों, और वकालत करने वाले संगठनों को शुक्रिया अदा करना चाहते हैं, ताकि वे समुदाय में क्लिनिकल रिसर्च और नर्सिंग में ड्यूशेन मस्कुलर डिस्ट्रॉफी उत्साह, विशेषज्ञता और इनपुट को बढ़ावा देने में मदद कर सकें।